Intravenøs Levetiracetam som førstelinje antikonvulsiv behandling hos pasienter med ikke-konvulsiv status epilepticus (Keppra)

Status epilepticus (SE) representerer den vanligste livstruende nevrologiske nødsituasjonen som krever behandling på en intensivavdeling. Forekomsten i vesteuropeiske land er ca. 12-18/100'000. Umiddelbar og effektiv behandling av SE er åpenbart viktig på grunn av de skadelige effektene av kontinuerlige anfall på hjernen og hele organismen. Retningslinjer legger vekt på bruk av benzodiazepiner (BZD) som førstelinje antikonvulsive legemidler. Alternativt ble i/v fenytoin (PHE), fosfenytoin (FOS) og valproat (VPA) også testet som førstelinje antikonvulsiva i SE. Direkte sammenligning av PHE med lorazepam (LZP) viste signifikant overlegenhet av LZP (bevisklasse I). Andre forsøk i/v PHE eller -VPA er av bevisklasse III eller IV. BZD, VPA og PHE har kliniske og farmakologiske ulemper. BZD kan forårsake respirasjonsdepresjon eller sedasjon og er kanskje ikke egnet for pasienter med KOLS eller tvetydig hos pasienter med BZD-avhengighet. Noen forbindelser kan også indusere takyfylakse eller akkumulere under samtidig nyresvikt. PHE har mettbar metabolisme underlagt Michaelis-Menten kinetikk som øker risikoen for overdosering i en akutt setting som forårsaker leverskade, alvorlige hjertearytmier, hypotensjon, cerebellar degenerasjon, perifer nevropati og lokale/systemiske hudreaksjoner. Selv om den har en utvetydig effekt, bør PHE ikke lenger brukes på lang sikt på grunn av dens bivirkninger etter kronisk administrering (irreversibel cerebellar degenerasjon som forårsaker svekkende ataksi, smertefull polynevropati og osteopeni som øker risikoen for brudd). Metabolisme ved og selvinduksjon av det hepatiske CYP450-systemet gjør PHE utsatt for interaksjoner med flere andre legemidler, spesielt andre antiepileptika. VPA kan forårsake leversvikt, hemorragiske komplikasjoner, pankreatitt og hyperammonemisk encefalopati. For å oppsummere kan disse tre førstelinjemidlene for behandling av SE forårsake alvorlige bivirkninger hos flere pasienter med SE.

Levetiracetam (LEV) er et bredspektret antiepileptika. Det binder seg til det presynaptiske vesikulære proteinet 2A som er rikelig tilstede i forskjellige områder av hjernen; LEV modulerer presynaptisk senderfrigjøring, men den eksakte mekanismen(e) forblir uklare. Data avslørte også at LEV stabiliserer GABAA-reseptorer ved repeterende aktivering, det som er viktig i behandling av SE fordi GABAA-reseptorer gjennomgår betydelige endringer av underenhetskonformasjon i løpet av minutter etter vedvarende aktivering som under SE. Disse endringene gjør GABAA-reseptorer jo mindre krampestillende, jo lenger SE varer. Levetiracetam har en gunstig farmakologisk profil med store sikkerhetsmarginer. Dens delvis ekstrahepatiske hydrolysering omgår CYP450-systemet; nyreutskillelsen er 60-70 % uendret, og 23-27 % metabolisert. Dosering må justeres når nyrefunksjonen er nedsatt. LEV mangler interaksjoner med noen medikamenter ennå. Døsighet er den vanligste bivirkningen mens respirasjon, lever- og nyrefunksjon og blodsystemet ikke påvirkes. LEV viser en viktig klinisk effekt selv etter den første dosen og maksimal effekt innen den første uken etter legemiddelinntak. Den gunstige klinisk-farmakologiske profilen forutsier LEV for førstelinjebehandling av SE, spesielt hos pasienter med multiorgansvikt, sepsis, koma osv. Omtrent 10 % av komatøse pasienter kan være i ikke-konvulsiv SE (NCSE) på intensivavdelinger. Disse pasientene er under polymedisinering hvor interaksjoner av antikonvulsiva som ennå er godkjent for behandling av NCSE med deres andre legemidler kan ha dødelige effekter. Motsatt vil ikke-interagerende antikonvulsiva representere en fordel for behandlingen av NCSE for disse pasientene.

Nylig ble i/v-formuleringen av LEV godkjent av FDA for bruk hos pasienter, men ikke spesifikt for behandling av SE. Data om enkeltdose-biotilgjengeligheten av i/v-LEV sammenlignet med orale tabletter, samt multidose-farmakokinetikk og tolerabilitet hos friske personer ble nylig publisert. I tillegg var administrering av i/v-LEV-doser fra 2000-4000 mg innen 15 minutter og doser fra 1500-2500 mg innen 5 minutter trygt og godt tolerert, og førte til effektive medikamentnivåer i en randomisert enkelt -blind, placebokontrollert sikkerhets- og farmakokinetisk studie hos friske frivillige.

Lett somnolens forventes å være den eneste bivirkningen av i/v LEV, i skarp kontrast til sedasjonen opp til koma etter i/v benzodiazepiner. Dermed vil selv alvorlig syke pasienter være tilgjengelige for nevrologiske tester under LEV, noe som er en stor fordel i denne klinisk vanskelige settingen av NCSE.

I-v LEV regnes som en ideell kandidat for førstelinjebruk (før benzodiazepiner) hos pasienter med NCSE, spesielt hos de med viktig komorbiditet og samtidig polymedisinering. Derfor ønsker vi å teste gjennomførbarheten, sikkerheten og effekten av i/v-LEV som førstelinjemedisin i en åpen, enkeltsenter, prospektiv pilotstudie som skissert nedenfor.