Lewetyracetam podawany dożylnie jako lek przeciwdrgawkowy pierwszego rzutu u pacjentów z niedrgawkowym stanem padaczkowym (Keppra)

Stan padaczkowy (SE) to najpowszechniejszy zagrażający życiu stan neurologiczny wymagający leczenia na oddziale intensywnej terapii. Zapadalność w krajach Europy Zachodniej wynosi około 12-18/100'000. Natychmiastowe i skuteczne leczenie SE jest oczywiście niezbędne ze względu na szkodliwy wpływ ciągłych napadów na mózg i cały organizm. Wytyczne kładą nacisk na stosowanie benzodiazepin (BZD) jako leków przeciwdrgawkowych pierwszego rzutu. Alternatywnie, jako leki przeciwdrgawkowe pierwszego rzutu w SE zbadano również i/v fenytoinę (PHE), fosfenytoinę (FOS) i walproinian (VPA). Bezpośrednie porównanie PHE z lorazepamem (LZP) wykazało istotną przewagę LZP (klasa dowodów I). Inne próby i/v PHE lub -VPA mają III lub IV klasę dowodów. BZD, VPA i PHE mają wady kliniczne i farmakologiczne. BZD może powodować depresję oddechową lub uspokojenie i może nie być odpowiedni dla pacjentów z POChP lub niejednoznaczny u pacjentów uzależnionych od BZD. Niektóre związki mogą również wywoływać tachyfilaksję lub kumulować się przy współistniejącej niewydolności nerek. PHE ma metabolizm nasycający, podlegający kinetyce Michaelisa-Mentena, co zwiększa ryzyko przedawkowania w ostrej sytuacji, powodując uszkodzenie wątroby, poważne zaburzenia rytmu serca, niedociśnienie, zwyrodnienie móżdżku, neuropatię obwodową i miejscowe/ogólnoustrojowe reakcje skórne. Mimo jednoznacznej skuteczności, PHE nie powinien być dłużej stosowany ze względu na działania niepożądane po przewlekłym podawaniu (nieodwracalne zwyrodnienie móżdżku powodujące wyniszczającą ataksję, bolesną polineuropatię i osteopenię zwiększającą ryzyko złamań). Metabolizm i samoindukcja wątrobowego układu CYP450 sprawiają, że PHE jest podatny na interakcje z kilkoma innymi lekami, zwłaszcza innymi lekami przeciwpadaczkowymi. VPA może powodować niewydolność wątroby, powikłania krwotoczne, zapalenie trzustki i encefalopatię hiperamonemiczną. Podsumowując, te trzy leki pierwszego rzutu w leczeniu SE mogą powodować poważne działania niepożądane u kilku pacjentów z SE.

Lewetyracetam (LEV) jest lekiem przeciwpadaczkowym o szerokim spektrum działania. Wiąże się z presynaptycznym białkiem pęcherzykowym 2A obficie obecnym w różnych obszarach mózgu; LEV presynaptycznie moduluje uwalnianie nadajnika, ale dokładny mechanizm pozostaje niejasny. Dane ujawniły również, że LEV stabilizuje receptory GABAA po powtarzalnej aktywacji, co jest ważne w leczeniu SE, ponieważ receptory GABAA ulegają znacznym zmianom konformacji podjednostek w ciągu kilku minut po przedłużonej aktywacji, podobnie jak podczas SE. Zmiany te powodują, że receptory GABAA są tym mniej przeciwdrgawkowe, im dłużej trwa SE. Lewetyracetam ma korzystny profil farmakologiczny z dużym marginesem bezpieczeństwa. Jego częściowo pozawątrobowa hydroliza przebiega z pominięciem układu CYP450; wydalanie przez nerki jest w 60-70% niezmienione, a 23-27% metabolizowane. W przypadku zaburzenia czynności nerek należy dostosować dawkowanie. LEV nie wchodzi jeszcze w interakcje z żadnymi lekami. Senność jest najczęstszym działaniem niepożądanym, podczas gdy oddychanie, czynność wątroby i nerek oraz układ krwionośny nie są zaburzone. LEV wykazuje istotny efekt kliniczny już po pierwszej dawce i maksymalną skuteczność w ciągu pierwszego tygodnia przyjmowania leku. Korzystny profil kliniczno-farmakologiczny predysponuje LEV do leczenia pierwszego rzutu SE, zwłaszcza u chorych z niewydolnością wielonarządową, posocznicą, śpiączką itp. Około 10% pacjentów w śpiączce może znajdować się na oddziałach intensywnej terapii w stanie bezkonwulsyjnego SE (NCSE). Pacjenci ci są poddawani polimedykacji, przy czym interakcje leków przeciwdrgawkowych dopuszczonych dotychczas do leczenia NCSE z innymi ich lekami mogą mieć skutek śmiertelny. Przeciwnie, niewchodzące w interakcje leki przeciwdrgawkowe stanowiłyby korzyść w leczeniu NCSE u tych pacjentów.

Niedawno FDA zatwierdziła preparat LEV i/v do stosowania u pacjentów, ale nie do leczenia SE. Niedawno opublikowano dane dotyczące biodostępności i/v-LEV po podaniu pojedynczej dawki w porównaniu z tabletkami doustnymi oraz farmakokinetyki i tolerancji po podaniu wielokrotnym u zdrowych osób. Ponadto podawanie dawek i/v-LEV w zakresie od 2000-4000 mg w ciągu 15 minut oraz dawek w zakresie od 1500-2500 mg w ciągu 5 minut było bezpieczne i dobrze tolerowane oraz prowadziło do uzyskania skutecznych poziomów leku w randomizowanym, pojedynczym -ślepe, kontrolowane placebo badanie bezpieczeństwa i farmakokinetyki u zdrowych ochotników.

Oczekuje się, że niewielka senność będzie jedynym działaniem niepożądanym LEV i/v, ostro kontrastującym z sedacją aż do śpiączki po i/v benzodiazepinach. W ten sposób nawet ciężko chorzy pacjenci będą dostępni do badań neurologicznych w ramach LEV, co jest dużą zaletą w tej trudnej klinicznie sytuacji NCSE.

I-v LEV jest uważany za idealnego kandydata do stosowania pierwszego rzutu (przed benzodiazepinami) u pacjentów z NCSE, zwłaszcza u tych z istotnymi chorobami współistniejącymi i jednoczesnym stosowaniem wielu leków. Dlatego chcielibyśmy przetestować wykonalność, bezpieczeństwo i skuteczność i/v-LEV jako leku pierwszego rzutu w otwartym, jednoośrodkowym, prospektywnym badaniu pilotażowym, jak opisano poniżej.