Levetiracetam per via endovenosa come trattamento anticonvulsivo di prima linea in pazienti con stato epilettico non convulsivo (Keppra)

Lo stato epilettico (SE) rappresenta la più comune emergenza neurologica pericolosa per la vita che richiede un trattamento in un'unità di terapia intensiva. L'incidenza nei paesi dell'Europa occidentale è di circa 12-18/100'000. Il trattamento immediato ed efficace dell'ES è ovviamente essenziale a causa degli effetti deleteri delle continue convulsioni sul cervello e sull'intero organismo. Le linee guida enfatizzano l'uso delle benzodiazepine (BZD) come farmaci anticonvulsivanti di prima linea. In alternativa, anche la fenitoina e/v (PHE), la fosfenitoina (FOS) e il valproato (VPA) sono stati testati come anticonvulsivanti di prima linea nella SE. Il confronto diretto di PHE con lorazepam (LZP) ha mostrato una significativa superiorità di LZP (classe di evidenza I). Altri studi i/v PHE o -VPA sono di classe di evidenza III o IV. BZD, VPA e PHE presentano svantaggi clinici e farmacologici. BZD può causare depressione respiratoria o sedazione e potrebbe non essere adatto a pazienti con BPCO o ambiguo in pazienti con dipendenza da BZD. Alcuni composti possono anche indurre tachifilassi o accumularsi in caso di concomitante insufficienza renale. Il PHE ha un metabolismo saturabile soggetto alla cinetica di Michaelis-Menten che aumenta il rischio di sovradosaggio in un contesto acuto che causa danni al fegato, gravi aritmie cardiache, ipotensione, degenerazione cerebellare, neuropatia periferica e reazioni cutanee locali/sistemiche. Sebbene di inequivocabile efficacia, la PHE non dovrebbe più essere utilizzata a lungo termine a causa dei suoi effetti avversi dopo somministrazione cronica (degenerazione cerebellare irreversibile che causa atassia debilitante, polineuropatia dolorosa e osteopenia che aumentano il rischio di fratture). Il metabolismo e l'autoinduzione del sistema epatico del CYP450 rendono la PHE soggetta a interazioni con molti altri farmaci, in particolare altri antiepilettici. Il VPA può causare insufficienza epatica, complicanze emorragiche, pancreatite ed encefalopatia iperammoniemica. Per riassumere, questi tre agenti di prima linea per il trattamento della SE possono causare gravi effetti collaterali in diversi pazienti con SE.

Levetiracetam (LEV) è un farmaco antiepilettico ad ampio spettro. Si lega alla proteina vescicolare presinaptica 2A abbondantemente presente in diverse regioni del cervello; LEV modula presinapticamente il rilascio del trasmettitore, ma i meccanismi esatti rimangono poco chiari. I dati hanno anche rivelato che LEV stabilizza i recettori GABAA dopo l'attivazione ripetitiva, cosa importante nel trattamento dell'SE, perché i recettori GABAA subiscono cambiamenti significativi della conformazione delle subunità entro pochi minuti dall'attivazione prolungata come durante l'SE. Questi cambiamenti rendono i recettori GABAA meno anticonvulsivi, più dura SE. Levetiracetam ha un profilo farmacologico favorevole con ampi margini di sicurezza. La sua idrolizzazione parzialmente extraepatica bypassa il sistema CYP450; l'escrezione renale è per il 60-70% invariata e per il 23-27% metabolizzata. Il dosaggio deve essere aggiustato quando la funzionalità renale è compromessa. LEV non ha ancora interazioni con nessun farmaco. La sonnolenza è l'effetto collaterale più comune mentre la respirazione, la funzionalità epatica e renale e il sistema sanguigno non sono interessati. LEV mostra un importante effetto clinico anche dopo la prima dose e la massima efficacia entro la prima settimana di assunzione del farmaco. Il profilo clinico-farmacologico favorevole predilige LEV per il trattamento di prima linea dell'ES, specialmente nei pazienti con insufficienza multiorgano, sepsi, coma ecc.. Circa il 10% dei pazienti in coma può essere in SE non convulsivo (NCSE) in terapia intensiva. Questi pazienti sono sottoposti a polimedicazione per cui le interazioni degli anticonvulsivanti ancora approvati per il trattamento dell'NCSE con i loro altri farmaci possono avere effetti fatali. Al contrario, gli anticonvulsivanti non interagenti rappresenterebbero un vantaggio per il trattamento della NCSE per questi pazienti.

Recentemente, la formulazione i/v di LEV è stata approvata dalla FDA per l'uso nei pazienti, ma non specificamente per il trattamento dell'ES. Recentemente sono stati pubblicati dati sulla biodisponibilità di una singola dose di i/v-LEV rispetto alle compresse orali, nonché sulla farmacocinetica e sulla tollerabilità di dosi multiple in soggetti sani. Inoltre, la somministrazione di dosaggi i/v-LEV compresi tra 2000 e 4000 mg entro 15 minuti e di dosaggi compresi tra 1500 e 2500 mg entro 5 minuti è risultata sicura e ben tollerata e ha portato a livelli di farmaco efficaci in un singolo studio randomizzato. -studio di sicurezza e farmacocinetica in cieco, controllato con placebo in volontari sani.

Si prevede che una leggera sonnolenza sia l'unico effetto avverso del LEV i/v, in netto contrasto con la sedazione fino al coma dopo le benzodiazepine i/v. Pertanto, anche i pazienti gravemente malati saranno accessibili ai test neurologici sotto LEV, il che rappresenta un grande vantaggio in questo difficile contesto clinico di NCSE.

I-v LEV è considerato un candidato ideale per l'uso di prima linea (prima delle benzodiazepine) nei pazienti con NCSE, specialmente in quelli con comorbidità importante e polimedicazione concomitante. Pertanto, vorremmo testare la fattibilità, la sicurezza e l'efficacia di i/v-LEV come farmaco di prima linea in uno studio pilota prospettico in aperto, monocentrico, come descritto di seguito.