Intravenös Levetiracetam som första linjens antikonvulsiv behandling hos patienter med icke-konvulsiv status epilepticus (Keppra)

Status epilepticus (SE) representerar den vanligaste livshotande neurologiska akuten som kräver behandling på en intensivvårdsavdelning. Incidensen i västeuropeiska länder är cirka 12-18/100 000. Omedelbar och effektiv behandling av SE är uppenbarligen väsentlig på grund av de skadliga effekterna av kontinuerliga anfall på hjärnan och hela organismen. Riktlinjerna betonar användningen av bensodiazepiner (BZD) som första linjens antikonvulsiva läkemedel. Alternativt testades i/v fenytoin (PHE), fosfenytoin (FOS) och valproat (VPA) också som första linjens antikonvulsiva medel i SE. Direkt jämförelse av PHE med lorazepam (LZP) visade signifikant överlägsenhet av LZP (bevisklass I). Andra försök i/v PHE eller -VPA är av bevisklass III eller IV. BZD, VPA och PHE har kliniska och farmakologiska nackdelar. BZD kan orsaka andningsdepression eller sedering och kanske inte är lämplig för patienter med KOL eller tvetydiga hos patienter med BZD-beroende. Vissa föreningar kan också inducera takyfylax eller ackumuleras vid samtidig njursvikt. PHE har mättbar metabolism som är föremål för Michaelis-Menten-kinetik, vilket ökar risken för överdosering i en akut miljö som orsakar leverskador, allvarliga hjärtarytmier, hypotoni, cerebellär degeneration, perifer neuropati och lokala/systemiska hudreaktioner. Även om den har en otvetydig effekt, bör PHE inte längre användas under lång tid på grund av dess negativa effekter efter kronisk administrering (irreversibel cerebellär degeneration som orsakar försvagande ataxi, smärtsam polyneuropati och osteopeni som ökar risken för frakturer). Metabolism genom och självinduktion av det hepatiska CYP450-systemet gör PHE benägen för interaktioner med flera andra läkemedel, särskilt andra antiepileptika. VPA kan orsaka leversvikt, hemorragiska komplikationer, pankreatit och hyperammonemisk encefalopati. Sammanfattningsvis kan dessa tre förstahandsmedel för behandling av SE orsaka allvarliga biverkningar hos flera patienter med SE.

Levetiracetam (LEV) är ett brett spektrum antiepileptiskt läkemedel. Det binder till det presynaptiska vesikulära proteinet 2A som finns rikligt i olika delar av hjärnan; LEV modulerar presynaptiskt transmitterfrisättning, men den exakta mekanismen/mekanismerna förblir oklara. Data avslöjade också att LEV stabiliserar GABAA-receptorer vid upprepad aktivering, vilket är viktigt vid behandling av SE eftersom GABAA-receptorer genomgår betydande förändringar av subenhetskonformation inom några minuter efter ihållande aktivering som under SE. Dessa förändringar gör GABAA-receptorer desto mindre antikonvulsiva desto längre SE varar. Levetiracetam har en gynnsam farmakologisk profil med stora säkerhetsmarginaler. Dess delvis extrahepatiska hydrolysering kringgår CYP450-systemet; njurutsöndringen är 60-70% oförändrad och 23-27% metaboliseras. Doseringen behöver justeras när njurfunktionen är nedsatt. LEV saknar interaktioner med några läkemedel ännu. Dåsighet är den vanligaste biverkningen medan andning, lever- och njurfunktion och blodsystemet inte påverkas. LEV visar en viktig klinisk effekt även efter den första dosen och maximal effekt under den första veckan av läkemedelsintag. Den gynnsamma klinisk-farmakologiska profilen förutspår LEV för första linjens behandling av SE, särskilt hos patienter med multiorgansvikt, sepsis, koma etc. Cirka 10 % av patienterna i koma kan vara i icke-konvulsiv SE (NCSE) på intensivvårdsavdelningar. Dessa patienter är under polymedicinering varigenom interaktioner av antikonvulsiva medel som ännu godkänts för behandling av NCSE med deras andra läkemedel kan ha dödliga effekter. Omvänt skulle icke-interagerande antikonvulsiva medel representera en fördel för behandlingen av NCSE för dessa patienter.

Nyligen godkändes i/v-formuleringen av LEV av FDA för användning hos patienter, men inte specifikt för behandling av SE. Data om biotillgängligheten för engångsdos av i/v-LEV i jämförelse med orala tabletter samt farmakokinetik och tolerabilitet för flera doser hos friska försökspersoner har nyligen publicerats. Dessutom var administrering av i/v-LEV-doser från 2000-4000 mg inom 15 minuter och doser från 1500-2500 mg inom 5 minuter säker och väl tolererad och ledde till effektiva läkemedelsnivåer i en randomiserad, singel -blind, placebokontrollerad säkerhets- och farmakokinetisk studie på friska frivilliga.

Lätt somnolens förväntas vara den enda negativa effekten av i/v LEV, i skarp kontrast till sederingen upp till koma efter i/v bensodiazepiner. Sålunda kommer även svårt sjuka patienter att vara tillgängliga för neurologiska tester under LEV, vilket är en stor fördel i denna kliniskt svåra miljö av NCSE.

I-v LEV anses vara en idealisk kandidat för förstahandsanvändning (före bensodiazepiner) hos patienter med NCSE, särskilt hos de med viktig komorbiditet och samtidig polymedicinering. Därför skulle vi vilja testa genomförbarheten, säkerheten och effektiviteten av i/v-LEV som förstahandsmedicinering i en öppen, prospektiv pilotstudie med ett centrum, enligt beskrivningen nedan.