Un estudio de BBI608 en combinación con sorafenib o BBI503 en combinación con sorafenib en pacientes adultos con carcinoma hepatocelular

Criterios de inclusión

1. Se debe obtener y documentar el consentimiento informado por escrito de acuerdo con la Conferencia Internacional sobre Armonización (ICH) y los requisitos reglamentarios locales.

2. Carcinoma hepatocelular confirmado histológica o citológicamente que es metastásico, irresecable o recurrente.

   1. Los pacientes no deben ser candidatos para la resección curativa
   2. Los pacientes que tienen enfermedad recurrente después de haber tenido una o más resecciones previas pueden ser elegibles, siempre que no sean candidatos para una resección curativa adicional.
   3. Los pacientes que tienen carcinoma hepatocelular recurrente después de un trasplante hepático están excluidos a menos que se cumplan los siguientes criterios:

   i. El trasplante se realizó al menos 6 meses antes de la recidiva del CHC. ii. Los pacientes reciben terapia inmunosupresora estable sin evidencia clínica de rechazo.

   iii. Están recibiendo ≤ 2,5 mg de everolimus al día. d. Se excluyen los pacientes con infección por VIH conocida. mi. Los pacientes con hepatitis B son elegibles siempre que no haya replicación viral activa. Los pacientes con hepatitis C que no toman interferón son elegibles.

3. Los pacientes que tengan un diagnóstico de carcinoma hepatocelular realizado a través de imágenes radiológicas pueden ser elegibles, siempre que cumplan con los criterios de acuerdo con la Asociación Americana para el Estudio de Enfermedades del Hígado, AASLD (Bruix y Sherman, 2005; Bruix y Sherman, 2011)
4. Los pacientes deben ser candidatos a sorafenib

5. No debe haber tenido tratamiento anticancerígeno sistémico previo, aunque se permite la terapia loco-regional previa:

   a. Se permite el tratamiento previo con cualquiera de los siguientes: embolización transarterial, quimioembolización transarterial, inyección percutánea de etanol, radioembolización, ablación por radiofrecuencia u otras técnicas de ablación.

6. Debe ser Child-Pugh clase A

   a. Se excluyen pacientes con ascitis masiva no controlada o presencia de encefalopatía hepática

7. Debe tener bilirrubina sérica total ≤ 3 mg/dl
8. ≥ 18 años de edad
9. Enfermedad medible tal como se define en los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1
10. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1
11. Los pacientes masculinos o femeninos en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos o evitar el embarazo durante el estudio y durante los 30 días posteriores a la última dosis de BBI608 o BBI503.
12. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa
13. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina transaminasa (ALT) < 5,0 veces el límite superior normal (ULN)
14. Tasa de filtración glomerular (TFG) > 45 ml/min/1,73 m^2 según la estimación de Cockcroft-Gault.

13. Hemoglobina ≥ 8,5 mg/dl 14. Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 x 10^9/L 15. Plaquetas ≥ 75 x 10^9/L 16. Esperanza de vida ≥ 3 meses

Criterio de exclusión

1. Tratamiento previo con sorafenib
2. Pacientes con hipersensibilidad conocida a sorafenib o a cualquier otro componente de sorafenib.
3. Factor de crecimiento endotelial antivascular (VEGF) sistémico previo o cualquier terapia anticancerígena sistémica anterior, incluido el tratamiento previo con agentes sistémicos como regorafenib, ramucirumab, pazopanib o agentes experimentales como brivanib.
4. Haber tenido un procedimiento quirúrgico que requirió anestesia general u hospitalización para recuperación menos de 4 semanas antes de comenzar la terapia del protocolo.

5. Haber tenido un procedimiento locorregional para el tratamiento del carcinoma hepatocelular (como un procedimiento percutáneo, transarterial o radioablativo) menos de 4 semanas antes de comenzar la terapia del protocolo. La terapia del protocolo puede comenzar un mínimo de 4 semanas después de dicho procedimiento, siempre que se cumplan los siguientes criterios:

   1. Hay progresión de la enfermedad documentada por RECIST 1.1
   2. Todos los eventos adversos del procedimiento se han resuelto o se han considerado irreversibles y el paciente cumple con los criterios de inclusión.
6. Cualquier metástasis cerebral conocida sintomática o no tratada que requiera un aumento de la dosis de esteroides dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del estudio. Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas deben permanecer estables durante 4 semanas después de completar ese tratamiento. Los pacientes no deben tener síntomas clínicos de metástasis cerebrales y deben estar sin esteroides o con una dosis estable de esteroides durante al menos 2 semanas antes de la inscripción en el protocolo. Se excluyen los pacientes con metástasis leptomeníngeas conocidas, incluso si reciben tratamiento.
7. embarazada o amamantando
8. Trastorno(s) gastrointestinal(es) significativo(s), (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, resección extensa del intestino delgado y gástrico) tales que, en opinión del investigador tratante, la absorción de medicamentos orales puede verse afectada.
9. No puede o no quiere tragar BBI608, BBI503 o cápsulas o tabletas de sorafenib
10. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras: infección en curso o activa, heridas clínicamente significativas que no cicatrizan o cicatrizan, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar significativa (dificultad para respirar en reposo o esfuerzo leve ), o infección no controlada o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio (p. no hay transporte confiable).
11. Sujetos con antecedentes de otro cáncer primario, con la excepción de: a) cáncer de piel no melanoma resecado de forma curativa; b) carcinoma cervical in situ tratado curativamente; o c) otro tumor sólido primario sin enfermedad activa conocida presente que, en opinión del investigador, no afectará el resultado del paciente en el contexto del diagnóstico actual de carcinoma hepatocelular.
12. ECG anormales que son clínicamente significativos, como prolongación del intervalo QT (QTc > 480 mseg), agrandamiento o hipertrofia cardíaca clínicamente significativa, nuevo bloqueo de rama del haz de His o signos de isquemia activa. Se excluyen los pacientes con evidencia de infarto previo que se encuentran en las clases funcionales II, III o IV de la New York Heart Association (NYHA), al igual que los pacientes con arritmias marcadas, como el patrón de Wolff Parkinson White o la disociación auriculoventricular (AV) completa.