Estudio de un solo brazo de selumetinib en combinación con docetaxel, en pacientes con adenocarcinoma gástrico avanzado con firma MEK baja/alta, mutación RAS o amplificación RAS como quimioterapia de segunda línea

Criterios de inclusión:

1. Provisión de consentimiento plenamente informado antes de cualquier procedimiento específico del estudio.
2. Los pacientes deben tener ≥20 años de edad.

3. Adenocarcinoma gástrico avanzado (incluida la UGE) que ha progresado durante o después del tratamiento de primera línea.

   • El régimen de primera línea debe haber contenido un doblete de 5-fluoropirimidina y un régimen basado en platino.
   • La recaída dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la quimioterapia adyuvante/neoadyuvante que contiene 5-fluoropirimidina doble y un régimen basado en platino podría considerarse como terapia de primera línea.
4. Se permite la quimioterapia adyuvante/neoadyuvante previa, si se completó más de 6 meses antes de comenzar la terapia de primera línea.
5. Provisión de muestra de tumor (ya sea de una resección o biopsia)

6. Pacientes con firma MEK, mutación RAS o amplificación a través del ensayo VIKTORY.

   (El ensayo VIKTORY utiliza Ion Torrent PGM para detectar un panel de mutaciones de cáncer y nanocadenas, panel de variación del número de copias (consulte el anexo para el ensayo VIKTORY)

7. Los pacientes están dispuestos y son capaces de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados.
8. Estado funcional ECOG 0-1.
9. Los pacientes deben tener una esperanza de vida ≥ 3 meses a partir de la fecha de la primera dosis propuesta.

10. Los pacientes deben tener una función renal, hepática y de médula ósea aceptable medida dentro de los 28 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio, como se define a continuación:

    • Hemoglobina ≥9,0 g/L (transfusión permitida)
    • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L
    • Glóbulos blancos (WBC) > 3 x 109/L
    • Recuento de plaquetas ≥100 x 109/L (transfusión permitida)
    • Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior normal institucional (LSN) (no incluye pacientes con enfermedad de Glibert)
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x límite superior institucional de la normalidad, a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser ≤ 5 x ULN
    • Creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN institucional
11. Al menos una lesión medible que pueda evaluarse con precisión mediante imágenes o examen físico al inicio y en las visitas de seguimiento.
12. Prueba de embarazo negativa en orina o suero dentro de los 28 días del tratamiento del estudio, confirmada antes del tratamiento el día 1 para mujeres en edad fértil.
13. Provisión de consentimiento para biopsia obligatoria en progresión

Criterio de exclusión:

1. Más de un régimen de quimioterapia previo (excepto quimioterapia adyuvante/neoadyuvante con un período de lavado de más de 6 meses) para el tratamiento del cáncer gástrico en un entorno avanzado.
2. Cualquier tratamiento previo con inhibidores de MEK, RAS o RAF
3. Cualquier tratamiento previo con docetaxel.
4. Pacientes con un segundo cáncer primario, excepto: cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ tratado curativamente u otros tumores sólidos tratados curativamente sin evidencia de enfermedad durante ≤5 años.
5. Pacientes HER2 positivas (definidas por HER2 3+ por inmunohistoquímica o HER2 SISH+)
6. Pacientes incapaces de tragar la medicación administrada por vía oral.
7. Tratamiento con cualquier producto en investigación durante los últimos 14 días antes de la inscripción (o un período más largo dependiendo de las características definidas de los agentes utilizados).
8. Pacientes que reciben cualquier quimioterapia sistémica, radioterapia (excepto por razones paliativas), dentro de las 3 semanas posteriores a la última dosis antes del tratamiento del estudio (o un período más largo dependiendo de las características definidas de los agentes utilizados). El paciente puede recibir una dosis estable de bisfosfonatos o denusomab para las metástasis óseas, antes y durante el estudio, siempre que se hayan iniciado al menos 4 semanas antes del tratamiento.
9. Uso concomitante de inhibidores potentes conocidos de CYP3A4 como ketoconazol, itraconazol, ritonavir, indinavir, saquinavir, telitromicina, claritromicina y nelfinavir.
10. Con la excepción de la alopecia, cualquier toxicidad en curso (> CTCAE grado 1) causada por una terapia anterior contra el cáncer.
11. Obstrucción intestinal o sangrado gastrointestinal superior de grado 3 o grado 4 de CTCAE en las 4 semanas anteriores a la inscripción.
12. ECG en reposo con QTcB medible > 480 ms en 2 o más puntos de tiempo dentro de un período de 24 horas o antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado.
13. Pacientes con problemas cardíacos de la siguiente manera: hipertensión no controlada (PA ≥150/95 mmHg a pesar del tratamiento médico) Fracción de eyección del ventrículo izquierdo inicial por debajo del LIN de <55 % medido por ecocardiografía o LIN de la institución para MUGA, fibrilación auricular con una frecuencia ventricular >100 lpm en el ECG en reposo, insuficiencia cardíaca sintomática (grado II-IV de la NYHA), miocardiopatía anterior o actual, enfermedad cardíaca valvular grave, angina no controlada (grado II-IV de la Sociedad Cardiovascular de Canadá a pesar del tratamiento médico), síndrome coronario agudo en los 6 meses anteriores al inicio tratamiento
14. Condiciones oftalmológicas de la siguiente manera: presión intraocular >21 mmHg, o glaucoma no controlado (independientemente de la presión intraocular), antecedentes actuales o pasados ​​de desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina/retinopatía serosa central o antecedentes actuales o pasados ​​de oclusión de la vena retiniana
15. Pacientes de sexo femenino que están amamantando o teniendo hijos y Pacientes de sexo masculino o femenino con potencial reproductivo que no están empleando un método anticonceptivo eficaz
16. Cualquier evidencia de enfermedad sistémica grave o no controlada, infección activa, diátesis hemorrágica activa o trasplante renal, incluido cualquier paciente que se sepa que tiene hepatitis B, hepatitis C o virus de inmunodeficiencia humana (VIH)