Einarmige Studie zu Selumetinib in Kombination mit Docetaxel bei Patienten mit fortgeschrittenem Magenadenokarzinom mit niedriger/hoher MEK-Signatur, RAS-Mutation oder RAS-Amplifikation als Zweitlinien-Chemotherapie

Einschlusskriterien:

1. Bereitstellung einer vollständig informierten Einwilligung vor allen studienspezifischen Verfahren.
2. Die Patienten müssen ≥20 Jahre alt sein.

3. Fortgeschrittenes Adenokarzinom des Magens (einschließlich GEJ), das während oder nach der Erstlinientherapie fortgeschritten ist.

   • Das 1.-Linien-Regime muss ein Dublett-5-Fluorpyrimidin- und Platin-basiertes Regime enthalten haben.
   • Ein Rückfall innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss einer adjuvanten/neoadjuvanten Chemotherapie mit Doublet-5-Fluoropyrimidin und einer platinbasierten Therapie könnte als Erstlinientherapie in Betracht gezogen werden.
4. Eine vorherige adjuvante/neoadjuvante Chemotherapie ist zulässig, wenn sie mehr als 6 Monate vor Beginn der Erstlinientherapie abgeschlossen wurde.
5. Bereitstellung einer Tumorprobe (entweder aus einer Resektion oder Biopsie)

6. Patienten mit MEK-Signatur, RAS-Mutation oder Amplifikation im Rahmen der VIKTORY-Studie.

   (Die VIKTORY-Studie verwendet Ion Torrent PGM, um eine Reihe von Krebsmutationen und ein Nanostring-, Kopienzahl-Variations-Panel zu untersuchen (siehe Anhang zur VIKTORY-Studie)

7. Die Patienten sind bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung sowie geplanter Besuche und Untersuchungen.
8. ECOG-Leistungsstatus 0-1.
9. Die Lebenserwartung der Patienten muss ≥ 3 Monate ab dem vorgeschlagenen Datum der ersten Dosis betragen.

10. Bei den Patienten muss innerhalb von 28 Tagen vor der Verabreichung der Studienbehandlung eine akzeptable Knochenmark-, Leber- und Nierenfunktion gemessen werden, wie unten definiert:

    • Hämoglobin ≥9,0 g/L (Transfusion erlaubt)
    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
    • Weiße Blutkörperchen (WBC) > 3 x 109/L
    • Thrombozytenzahl ≥100 x 109/L (Transfusion erlaubt)
    • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) (Patienten mit Morbus Glibert sind nicht eingeschlossen)
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor; in diesem Fall muss es ≤ 5 x ULN sein
    • Serumkreatinin ≤1,5 ​​x institutioneller ULN
11. Mindestens eine messbare Läsion, die durch Bildgebung oder körperliche Untersuchung zu Studienbeginn und bei Nachuntersuchungen genau beurteilt werden kann.
12. Negativer Urin- oder Serumschwangerschaftstest innerhalb von 28 Tagen nach der Studienbehandlung, bestätigt vor der Behandlung am ersten Tag. für Frauen im gebärfähigen Alter.
13. Erteilung der Einwilligung zur obligatorischen Biopsie bei Progression

Ausschlusskriterien:

1. Mehr als eine vorherige Chemotherapie (außer adjuvante/neoadjuvante Chemotherapie mit mehr als 6-monatiger Auswaschphase) zur Behandlung von Magenkrebs im fortgeschrittenen Stadium.
2. Jegliche vorherige Behandlung mit MEK-, RAS- oder RAF-Inhibitoren
3. Jegliche vorherige Behandlung mit Docetaxel.
4. Patienten mit zweitem primären Krebs, ausgenommen: adäquat behandelter Nicht-Melanom-Hautkrebs, kurativ behandelter in-situ-Zervixkrebs oder andere solide Tumoren, die kurativ behandelt wurden und seit ≤ 5 Jahren keine Anzeichen einer Erkrankung aufweisen.
5. HER2-positive Patienten (definiert durch HER2 3+ durch Immunhistochemie oder HER2 SISH +)
6. Patienten sind nicht in der Lage, oral verabreichte Medikamente zu schlucken.
7. Behandlung mit einem Prüfpräparat während der letzten 14 Tage vor der Aufnahme (oder über einen längeren Zeitraum, abhängig von den definierten Eigenschaften der verwendeten Wirkstoffe).
8. Patienten, die innerhalb von 3 Wochen nach der letzten Dosis vor der Studienbehandlung (oder über einen längeren Zeitraum, abhängig von den definierten Eigenschaften der verwendeten Wirkstoffe) eine systemische Chemotherapie oder Strahlentherapie (außer aus palliativen Gründen) erhalten. Der Patient kann vor und während der Studie eine stabile Dosis Bisphosphonate oder Denusomab gegen Knochenmetastasen erhalten, sofern diese mindestens 4 Wochen vor der Behandlung begonnen wurden.
9. Gleichzeitige Anwendung bekanntermaßen starker CYP3A4-Inhibitoren wie Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir, Indinavir, Saquinavir, Telithromycin, Clarithromycin und Nelfinavir.
10. Mit Ausnahme von Alopezie alle anhaltenden Toxizitäten (>CTCAE-Grad 1), die durch eine frühere Krebstherapie verursacht wurden.
11. Darmverschluss oder CTCAE-Blutung im oberen Gastrointestinaltrakt Grad 3 oder Grad 4 innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung.
12. Ruhe-EKG mit messbarem QTcB > 480 ms an 2 oder mehr Zeitpunkten innerhalb eines 24-Stunden-Zeitraums oder Familienanamnese mit langem QT-Syndrom.
13. Patienten mit Herzproblemen wie folgt: unkontrollierte Hypertonie (Blutdruck ≥ 150/95 mmHg trotz medikamentöser Therapie) Ausgangswert der linksventrikulären Ejektionsfraktion unter dem LLN von <55 %, gemessen durch Echokardiographie oder LLN der Einrichtung für MUGA, Vorhofflimmern mit einer ventrikulären Frequenz > 100 Schläge pro Minute im Ruhe-EKG, symptomatische Herzinsuffizienz (NYHA Grad II-IV), frühere oder aktuelle Kardiomyopathie, schwere Herzklappenerkrankung, unkontrollierte Angina pectoris (Canadian Cardiocular Society Grad II-IV trotz medikamentöser Therapie), akutes Koronarsyndrom innerhalb von 6 Monaten vor Beginn Behandlung
14. Ophthalmologische Erkrankungen wie folgt: Augeninnendruck > 21 mmHg oder unkontrolliertes Glaukom (unabhängig vom Augeninnendruck), aktuelle oder frühere retinale Pigmentepithelablösung/zentrale seröse Retinopathie oder aktueller oder früherer Netzhautvenenverschluss
15. Weibliche Patienten, die stillen oder gebären, und männliche oder weibliche Patienten im fortpflanzungsfähigen Alter, die keine wirksame Verhütungsmethode anwenden
16. Alle Anzeichen einer schweren oder unkontrollierten systemischen Erkrankung, einer aktiven Infektion, einer aktiven Blutungsdiathese oder einer Nierentransplantation, einschließlich aller Patienten, von denen bekannt ist, dass sie an Hepatitis B, Hepatitis C oder dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) leiden.