Одногрупповое исследование селуметиниба в комбинации с доцетакселом у пациентов с распространенной аденокарциномой желудка с низкой/высокой сигнатурой MEK, мутацией RAS или усилением RAS в качестве химиотерапии второй линии

Критерии включения:

1. Предоставление полностью информированного согласия до проведения каких-либо конкретных процедур исследования.
2. Возраст пациентов должен быть ≥20 лет.

3. Распространенная аденокарцинома желудка (включая GEJ), которая прогрессировала во время или после терапии первой линии.

   • Схема 1-й линии должна содержать дублет 5-фторпиримидина и схему на основе платины.
   • Рецидив в течение 6 месяцев после завершения адъювантной/неоадъювантной химиотерапии, включающей дублет 5-фторпиримидина и схему на основе платины, можно рассматривать как терапию 1-й линии.
4. Предыдущая адъювантная/неоадъювантная химиотерапия разрешена, если она завершена более чем за 6 месяцев до начала терапии 1-й линии.
5. Предоставление образца опухоли (из резекции или биопсии)

6. Пациенты с сигнатурой MEK, мутацией RAS или амплификации в рамках исследования VIKTORY.

   (Испытание VIKTORY использует Ion Torrent PGM для скрининга панели раковых мутаций и нанострун, панели вариаций числа копий (см. приложение к исследованию VIKTORY)

7. Пациенты желают и могут соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, плановые визиты и обследования.
8. Статус производительности ECOG 0-1.
9. Пациенты должны иметь ожидаемую продолжительность жизни ≥ 3 месяцев с предполагаемой даты первой дозы.

10. У пациентов должны быть приемлемые показатели функции костного мозга, печени и почек, измеренные в течение 28 дней до назначения исследуемого лечения, как определено ниже:

    • Гемоглобин ≥9,0 г/л (разрешено переливание)
    • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 109/л
    • Лейкоциты (WBC) > 3 x 109/л
    • Количество тромбоцитов ≥100 x 109/л (разрешено переливание)
    • Общий билирубин ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) (не включает пациентов с болезнью Глиберта)
    • АСТ (SGOT)/АЛТ (SGPT) ≤ 2,5 x установленный верхний предел нормы, если нет метастазов в печень, в этом случае он должен быть ≤ 5x ULN
    • Креатинин сыворотки ≤1,5 ​​x ВГН учреждения
11. По крайней мере, одно поддающееся измерению поражение, которое можно точно оценить с помощью визуализации или физического осмотра на исходном уровне и при последующем посещении.
12. Отрицательный результат теста на беременность в моче или сыворотке в течение 28 дней после начала исследуемого лечения, подтвержденный до начала лечения в 1-й день для женщин детородного возраста.
13. Предоставление согласия на обязательную биопсию при прогрессировании

Критерий исключения:

1. Более одного предшествующего режима химиотерапии (за исключением адъювантной/неоадъювантной химиотерапии с периодом вымывания более 6 месяцев) для лечения рака желудка на поздних стадиях.
2. Любое предшествующее лечение ингибиторами MEK, RAS или RAF
3. Любое предшествующее лечение доцетакселом.
4. Пациенты со вторым первичным раком, за исключением: адекватно пролеченного немеланомного рака кожи, радикально пролеченного рака шейки матки in situ или других солидных опухолей, пролеченных радикально без признаков заболевания в течение ≤5 лет.
5. HER2-положительные пациенты (определяется как HER2 3+ с помощью иммуногистохимии или HER2 SISH +)
6. Пациенты, неспособные проглотить лекарство, введенное перорально.
7. Лечение любым исследуемым продуктом в течение последних 14 дней перед включением в исследование (или более длительный период в зависимости от определенных характеристик используемых препаратов).
8. Пациенты, получающие любую системную химиотерапию, лучевую терапию (кроме паллиативных целей), в течение 3 недель с момента последней дозы перед началом исследуемого лечения (или более длительный период в зависимости от определенных характеристик используемых препаратов). Пациент может получать стабильную дозу бисфосфонатов или денусомаба при метастазах в кости до и во время исследования, если они были начаты по крайней мере за 4 недели до лечения.
9. Одновременное применение с известными мощными ингибиторами CYP3A4, такими как кетоконазол, итраконазол, ритонавир, индинавир, саквинавир, телитромицин, кларитромицин и нелфинавир.
10. За исключением алопеции, любой продолжающейся токсичности (>CTCAE степени 1), вызванной предшествующей противораковой терапией.
11. Кишечная непроходимость или кровотечение из верхних отделов ЖКТ 3 или 4 степени по CTCAE в течение 4 недель до включения в исследование.
12. ЭКГ в покое с измеримым интервалом QTcB > 480 мс в 2 или более временных точках в течение 24 часов или семейным анамнезом синдрома удлиненного интервала QT.
13. Пациенты со следующими проблемами со стороны сердца: неконтролируемая артериальная гипертензия (АД ≥150/95 мм рт.ст., несмотря на медикаментозную терапию) исходная фракция выброса левого желудочка ниже НГН <55%, измеренная с помощью эхокардиографии или ННН учреждения для MUGA, фибрилляция предсердий с частотой желудочков >100 ударов в минуту на ЭКГ в покое, Симптоматическая сердечная недостаточность (II-IV степень по NYHA), Кардиомиопатия в анамнезе или в настоящее время, Тяжелые клапанные пороки сердца, Неконтролируемая стенокардия (Канадское кардиоваскулярное общество, степень II-IV, несмотря на медикаментозную терапию), Острый коронарный синдром в течение 6 мес до начала уход
14. Офтальмологические состояния: внутриглазное давление >21 мм рт.ст. или неконтролируемая глаукома (независимо от внутриглазного давления), отслойка пигментного эпителия сетчатки в настоящем или прошлом в анамнезе/центральная серозная ретинопатия или окклюзия вен сетчатки в настоящем или прошлом в анамнезе
15. Пациенты женского пола, кормящие грудью или вынашивающие ребенка, и пациенты мужского или женского пола репродуктивного возраста, не использующие эффективный метод контрацепции.
16. Любые признаки тяжелого или неконтролируемого системного заболевания, активной инфекции, активного геморрагического диатеза или трансплантации почки, включая любого пациента с известным гепатитом В, гепатитом С или вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ)