Estudo de braço único de selumetinibe em combinação com docetaxel em pacientes com adenocarcinoma gástrico avançado com assinatura MEK baixa/alta, mutação RAS ou amplificação RAS como quimioterapia de segunda linha

Critério de inclusão:

1. Fornecimento de consentimento totalmente informado antes de quaisquer procedimentos específicos do estudo.
2. Os pacientes devem ter ≥20 anos de idade.

3. Adenocarcinoma gástrico avançado (incluindo GEJ) que progrediu durante ou após a terapia de primeira linha.

   • O regime de 1ª linha deve conter 5-fluoropirimidina dupla e regime à base de platina.
   • A recaída dentro de 6 meses após a conclusão da quimioterapia adjuvante/neoadjuvante contendo 5-fluoropirimidina dupla e regime à base de platina pode ser considerada como terapia de 1ª linha.
4. A quimioterapia adjuvante/neoadjuvante anterior é permitida, se concluída mais de 6 meses antes do início da terapia de 1ª linha.
5. Fornecimento de amostra de tumor (de uma ressecção ou biópsia)

6. Pacientes com assinatura MEK, mutação RAS ou amplificação através do estudo VIKTORY.

   (O estudo VIKTORY usa Ion Torrent PGM para rastrear um painel de mutações de câncer e nanostring, painel de variação de número de cópias (consulte o adendo para o estudo VIKTORY)

7. Os pacientes estão dispostos e aptos a cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados.
8. Status de desempenho ECOG 0-1.
9. Os pacientes devem ter uma expectativa de vida ≥ 3 meses a partir da data proposta para a primeira dose.

10. Os pacientes devem ter medula óssea, fígado e função renal aceitáveis ​​medidos dentro de 28 dias antes da administração do tratamento do estudo, conforme definido abaixo:

    • Hemoglobina ≥9,0 g/L (transfusão permitida)
    • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
    • Glóbulos brancos (WBC) > 3 x 109/L
    • Contagem de plaquetas ≥100 x 109/L (transfusão permitida)
    • Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior normal institucional (LSN) (não inclui pacientes com doença de Glibert)
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x limite superior institucional do normal, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que deve ser ≤ 5x LSN
    • Creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN institucional
11. Pelo menos uma lesão mensurável que pode ser avaliada com precisão por imagem ou exame físico na linha de base e nas visitas de acompanhamento.
12. Teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 28 dias após o tratamento do estudo, confirmado antes do tratamento no dia 1. para mulheres com potencial para engravidar.
13. Fornecimento de consentimento para biópsia obrigatória na progressão

Critério de exclusão:

1. Mais de um regime de quimioterapia anterior (exceto para quimioterapia adjuvante/neoadjuvante com período de wash out superior a 6 meses) para o tratamento de câncer gástrico em estágio avançado.
2. Qualquer tratamento anterior com inibidores de MEK, RAS ou RAF
3. Qualquer tratamento anterior com docetaxel.
4. Pacientes com segundo câncer primário, exceto: câncer de pele não melanoma adequadamente tratado, câncer in situ do colo do útero tratado curativamente ou outros tumores sólidos tratados curativamente sem evidência de doença por ≤ 5 anos.
5. Pacientes HER2 positivos (definidos por HER2 3+ por imuno-histoquímica ou HER2 SISH +)
6. Pacientes incapazes de engolir medicamentos administrados por via oral.
7. Tratamento com qualquer produto experimental durante os últimos 14 dias antes da inscrição (ou um período mais longo, dependendo das características definidas dos agentes utilizados).
8. Pacientes recebendo qualquer quimioterapia sistêmica, radioterapia (exceto por motivos paliativos), dentro de 3 semanas a partir da última dose antes do tratamento do estudo (ou um período mais longo, dependendo das características definidas dos agentes utilizados). O paciente pode receber uma dose estável de bisfosfonatos ou denusomab para metástases ósseas, antes e durante o estudo, desde que estes tenham sido iniciados pelo menos 4 semanas antes do tratamento.
9. Uso concomitante de inibidores potentes do CYP3A4 conhecidos, como cetoconazol, itraconazol, ritonavir, indinavir, saquinavir, telitromicina, claritromicina e nelfinavir.
10. Com exceção da alopecia, quaisquer toxicidades contínuas (> CTCAE grau 1) causadas por terapia de câncer anterior.
11. Obstrução intestinal ou sangramento gastrointestinal superior grau 3 ou grau CTCAE 4 semanas antes da inscrição.
12. ECG de repouso com QTcB mensurável > 480 ms em 2 ou mais pontos de tempo em um período de 24 horas ou história familiar de síndrome do QT longo.
13. Pacientes com os seguintes problemas cardíacos: hipertensão não controlada (PA ≥150/95 mmHg apesar da terapia médica) Linha de base Fração de ejeção do ventrículo esquerdo abaixo do LIN de <55% medido por ecocardiografia ou LIN da instituição para MUGA, fibrilação atrial com frequência ventricular > 100 bpm no ECG em repouso, Insuficiência cardíaca sintomática (grau II-IV da NYHA), Cardiomiopatia prévia ou atual, Doença cardíaca valvular grave, Angina não controlada (Canadian Cardiovascular Society grau II-IV apesar da terapia médica), Síndrome coronariana aguda dentro de 6 meses antes do início tratamento
14. Condições oftalmológicas como segue: pressão intra-ocular > 21 mmHg, ou glaucoma não controlado (independentemente da pressão intra-ocular), história atual ou pregressa de descolamento do epitélio pigmentar da retina/retinopatia serosa central ou ou história atual ou pregressa de oclusão da veia retiniana
15. Doentes do sexo feminino que estejam a amamentar ou grávidas e Doentes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não estejam a utilizar um método contracetivo eficaz
16. Qualquer evidência de doença sistêmica grave ou descontrolada, infecção ativa, diátese hemorrágica ativa ou transplante renal, incluindo qualquer paciente conhecido por ter hepatite B, hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana (HIV)