Enkelarmsstudie av Selumetinib i kombination med docetaxel, hos patienter med avancerad gastrisk adenokarcinom med låg/hög MEK-signatur, RAS-mutation eller RAS-amplifiering som andra linjens kemoterapi

Inklusionskriterier:

1. Tillhandahållande av fullt informerat samtycke före eventuella studiespecifika procedurer.
2. Patienterna måste vara ≥20 år gamla.

3. Avancerat gastriskt adenokarcinom (inklusive GEJ) som har utvecklats under eller efter förstahandsbehandling.

   • 1:a linjens regim måste ha innehållit dublett 5-fluoropyrimidin och platinabaserad regim.
   • Återfall inom 6 månader efter avslutad adjuvant/neoadjuvant kemoterapi innehållande dublett 5-fluoropyrimidin och platinabaserad regim kan övervägas som förstahandsbehandling.
4. Tidigare adjuvant/neoadjuvant kemoterapi är tillåten, om den genomförs mer än 6 månader före start av förstahandsbehandlingen.
5. Tillhandahållande av tumörprov (från antingen en resektion eller biopsi)

6. Patienter med MEK-signatur, RAS-mutation eller amplifiering genom VIKTORY-studien.

   (VIKTORY-studien använder Ion Torrent PGM för att screena för en panel av cancermutationer och nanostring, kopianummervariationspanel (se tillägg för VIKTORY-studien)

7. Patienter är villiga och kan följa protokollet under studiens varaktighet, inklusive att genomgå behandling och planerade besök och undersökningar.
8. ECOG prestandastatus 0-1.
9. Patienterna måste ha en förväntad livslängd ≥ 3 månader från föreslaget första dosdatum.

10. Patienterna måste ha acceptabel benmärgs-, lever- och njurfunktion mätt inom 28 dagar före administrering av studiebehandling enligt definitionen nedan:

    • Hemoglobin ≥9,0 g/L (transfusion tillåten)
    • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
    • Vita blodkroppar (WBC) > 3 x 109/L
    • Trombocytantal ≥100 x 109/L (transfusion tillåten)
    • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN) (inkluderar inte patienter med Gliberts sjukdom)
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionell övre normalgräns om inte levermetastaser föreligger i vilket fall det måste vara ≤ 5x ULN
    • Serumkreatinin ≤1,5 ​​x institutionell ULN
11. Minst en mätbar lesion som kan bedömas korrekt genom bildbehandling eller fysisk undersökning vid baslinjen och uppföljningsbesök.
12. Negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 28 dagar efter studiebehandlingen, bekräftat före behandling dag 1 för kvinnor i fertil ålder.
13. Tillhandahållande av samtycke för obligatorisk biopsi vid progression

Exklusions kriterier:

1. Mer än en tidigare kemoterapiregim (förutom för adjuvant/neoadjuvant kemoterapi med mer än 6 månaders tvättperiod) för behandling av magcancer i avancerad miljö.
2. Eventuell tidigare behandling med MEK-, RAS- eller RAF-hämmare
3. Eventuell tidigare behandling med docetaxel.
4. Patienter med andra primär cancer, förutom: adekvat behandlad icke-melanom hudcancer, botande behandlad in-situ cancer i livmoderhalsen eller andra solida tumörer som behandlats botande utan tecken på sjukdom under ≤5 år.
5. HER2-positiva patienter (definierad av HER2 3+ av immunhistokemi eller HER2 SISH+)
6. Patienter som inte kan svälja oralt administrerat läkemedel.
7. Behandling med valfri prövningsprodukt under de sista 14 dagarna före inskrivningen (eller en längre period beroende på de definierade egenskaperna hos de medel som används).
8. Patienter som får någon systemisk kemoterapi, strålbehandling (förutom av palliativa skäl), inom 3 veckor från den sista dosen före studiebehandlingen (eller en längre period beroende på de definierade egenskaperna hos de medel som används). Patienten kan få en stabil dos av bisfosfonater eller denusomab för benmetastaser, före och under studien så länge som dessa påbörjades minst 4 veckor före behandling.
9. Samtidig användning av kända potenta CYP3A4-hämmare såsom ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, indinavir, saquinavir, telitromycin, klaritromycin och nelfinavir.
10. Med undantag för alopeci, eventuella pågående toxiciteter (>CTCAE grad 1) orsakade av tidigare cancerbehandling.
11. Tarmobstruktion eller CTCAE grad 3 eller grad 4 övre GI-blödning inom 4 veckor före inskrivningen.
12. Vilo-EKG med mätbar QTcB > 480 msek på 2 eller fler tidpunkter inom en 24-timmarsperiod eller familjehistoria med långt QT-syndrom.
13. Patienter med hjärtproblem enligt följande: okontrollerad hypertoni (BP ≥150/95 mmHg trots medicinsk behandling) Baslinje Vänsterkammars ejektionsfraktion under LLN på <55 % mätt med ekokardiografi eller institutionens LLN för MUGA, Förmaksflimmer med en kammarfrekvens >100 slag/min. på EKG i vila, Symtomatisk hjärtsvikt (NYHA grad II-IV), Tidigare eller aktuell kardiomyopati, Allvarlig hjärtklaffsjukdom, Okontrollerad angina (Canadian Cardiovascular Society grad II-IV trots medicinsk behandling), Akut kranskärlssyndrom inom 6 månader före start behandling
14. Oftalmologiska tillstånd enligt följande: Intraokulärt tryck >21 mmHg, eller okontrollerat glaukom (oavsett intraokulärt tryck), Aktuell eller tidigare historia av retinal pigmentepitelavlossning/central serös retinopati eller eller aktuell eller tidigare historia retinal venocklusion
15. Kvinnliga patienter som ammar eller har barn och manliga eller kvinnliga patienter med reproduktionspotential som inte använder en effektiv preventivmetod
16. Alla tecken på allvarlig eller okontrollerad systemisk sjukdom, aktiv infektion, aktiv blödningsdiates eller njurtransplantation, inklusive alla patienter som är kända för att ha hepatit B, hepatit C eller humant immunbristvirus (HIV)