Studio a braccio singolo su selumetinib in combinazione con docetaxel, in pazienti con adenocarcinoma gastrico avanzato con firma MEK bassa/alta, mutazione RAS o amplificazione RAS come chemioterapia di seconda linea

Criterio di inclusione:

1. Fornitura del consenso pienamente informato prima di qualsiasi procedura specifica dello studio.
2. I pazienti devono avere un'età ≥20 anni.

3. Adenocarcinoma gastrico avanzato (incluso GEJ) che è progredito durante o dopo la terapia di prima linea.

   • Il regime di 1a linea deve contenere il doppietto 5-fluoropirimidina e il regime a base di platino.
   • La recidiva entro 6 mesi dal completamento della chemioterapia adiuvante/neoadiuvante contenente doppietta 5-fluoropirimidina e regime a base di platino potrebbe essere considerata come terapia di prima linea.
4. È consentita una precedente chemioterapia adiuvante/neoadiuvante, se completata più di 6 mesi prima dell'inizio della terapia di 1a linea.
5. Fornitura di campione di tumore (da una resezione o da una biopsia)

6. Pazienti con firma MEK, mutazione RAS o amplificazione attraverso lo studio VIKTORY.

   (Lo studio VIKTORY utilizza Ion Torrent PGM per lo screening di un pannello di mutazioni tumorali e nanostringhe, pannello di variazione del numero di copie (vedere l'addendum per lo studio VIKTORY)

7. I pazienti sono disposti e in grado di rispettare il protocollo per tutta la durata dello studio, compreso il trattamento e le visite e gli esami programmati.
8. Stato delle prestazioni ECOG 0-1.
9. I pazienti devono avere un'aspettativa di vita ≥ 3 mesi dalla data proposta per la prima dose.

10. I pazienti devono avere una funzionalità midollare, epatica e renale accettabile misurata entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio come definito di seguito:

    • Emoglobina ≥9,0 g/L (trasfusione consentita)
    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
    • Globuli bianchi (WBC) > 3 x 109/L
    • Conta piastrinica ≥100 x 109/L (trasfusione consentita)
    • Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore della norma istituzionale (ULN) (non include i pazienti con malattia di Glibert)
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x limite superiore istituzionale della norma a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso deve essere ≤ 5 x ULN
    • Creatinina sierica ≤1,5 ​​x ULN istituzionale
11. Almeno una lesione misurabile che può essere accuratamente valutata mediante imaging o esame fisico al basale e visite successive.
12. Test di gravidanza su urina o siero negativo entro 28 giorni dal trattamento in studio, confermato prima del trattamento il giorno 1. per le donne in età fertile.
13. Fornitura del consenso per la biopsia obbligatoria alla progressione

Criteri di esclusione:

1. Più di un precedente regime chemioterapico (ad eccezione della chemioterapia adiuvante/neoadiuvante con un periodo di wash-out superiore a 6 mesi) per il trattamento del carcinoma gastrico in ambito avanzato.
2. Qualsiasi precedente trattamento con inibitori MEK, RAS o RAF
3. Qualsiasi precedente trattamento con docetaxel.
4. Pazienti con secondo tumore primario, eccetto: tumore della pelle non melanoma adeguatamente trattato, tumore in situ della cervice trattato in modo curativo o altri tumori solidi trattati in modo curativo senza evidenza di malattia per ≤5 anni.
5. Pazienti HER2 positivi (definiti da HER2 3+ mediante immunoistochimica o HER2 SISH +)
6. Pazienti incapaci di deglutire farmaci somministrati per via orale.
7. Trattamento con qualsiasi prodotto sperimentale negli ultimi 14 giorni prima dell'arruolamento (o un periodo più lungo a seconda delle caratteristiche definite degli agenti utilizzati).
8. - Pazienti sottoposti a qualsiasi chemioterapia sistemica, radioterapia (eccetto per motivi palliativi), entro 3 settimane dall'ultima dose prima del trattamento in studio (o un periodo più lungo a seconda delle caratteristiche definite degli agenti utilizzati). Il paziente può ricevere una dose stabile di bifosfonati o denusomab per metastasi ossee, prima e durante lo studio purché questi siano stati avviati almeno 4 settimane prima del trattamento.
9. Uso concomitante di noti potenti inibitori del CYP3A4 come ketoconazolo, itraconazolo, ritonavir, indinavir, saquinavir, telitromicina, claritromicina e nelfinavir.
10. Ad eccezione dell'alopecia, qualsiasi tossicità in corso (>CTCAE grado 1) causata da precedente terapia antitumorale.
11. Ostruzione intestinale o sanguinamento del tratto gastrointestinale superiore di grado 3 o grado 4 CTCAE entro 4 settimane prima dell'arruolamento.
12. ECG a riposo con QTcB misurabile > 480 msec in 2 o più punti temporali entro un periodo di 24 ore o storia familiare di sindrome del QT lungo.
13. Pazienti con problemi cardiaci come segue: ipertensione non controllata (BP ≥150/95 mmHg nonostante la terapia medica) Frazione di eiezione ventricolare sinistra al basale inferiore al LLN <55% misurata mediante ecocardiografia o LLN dell'istituto per MUGA, fibrillazione atriale con una frequenza ventricolare >100 bpm all'ECG a riposo, insufficienza cardiaca sintomatica (grado NYHA II-IV), cardiomiopatia pregressa o in corso, cardiopatia valvolare grave, angina non controllata (grado II-IV della Canadian Cardiovascular Society nonostante la terapia medica), sindrome coronarica acuta entro 6 mesi prima dell'inizio trattamento
14. Condizioni oftalmologiche come segue: pressione intraoculare >21 mmHg, o glaucoma non controllato (indipendentemente dalla pressione intraoculare), storia attuale o passata di distacco epiteliale del pigmento retinico/retinopatia sierosa centrale o o storia attuale o passata di occlusione della vena retinica
15. Pazienti di sesso femminile che allattano o sono fertili e Pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non utilizzano un metodo contraccettivo efficace
16. Qualsiasi evidenza di malattia sistemica grave o incontrollata, infezione attiva, diatesi emorragica attiva o trapianto renale, incluso qualsiasi paziente noto per avere l'epatite B, l'epatite C o il virus dell'immunodeficienza umana (HIV)