Estudio de ibrutinib seguido de ibrutinib en combinación con nivolumab en cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC)

Criterios de inclusión:

1. Los pacientes deben tener cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IV confirmado histológica o citológicamente, o cáncer de pulmón de células no pequeñas recurrente que no sea susceptible de terapia de intención curativa.
2. Los pacientes deben tener una enfermedad medible según los criterios RECIST 1.1
3. Los pacientes deben haber experimentado enfermedad progresiva después de al menos un régimen de quimioterapia basado en platino en el contexto de enfermedad avanzada o haber progresado dentro de los 6 meses posteriores a recibir quimioterapia como parte de la terapia locorregional.
4. Los pacientes deben tener una enfermedad accesible para biopsia y deben estar dispuestos y ser capaces de someterse a una biopsia.
5. Edad >/= 18 años.
6. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) </= 2
7. Capacidad para tomar pastillas por vía oral.
8. Los pacientes deben tener una función adecuada de los órganos y la médula, como se define a continuación: leucocitos >/= 3000/mcL recuento absoluto de neutrófilos >/= 1000/mcL independientemente del factor de crecimiento Recuento de plaquetas >/= 100 000/mm3 independientemente del soporte transfusional O >/= 50 000 /mm3 independiente del soporte de transfusión si afecta la médula ósea bilirrubina total </= 1,5 x límite superior normal institucional (ULN) a menos que el aumento de bilirrubina se deba al síndrome de Gilbert AST(SGOT)/ALT(SGPT) </= 3 × ULN depuración de creatinina >/= 25 ml/min
9. Se permiten pacientes con metástasis cerebrales asintomáticas, siempre que estén tratados, estables y no requieran tratamiento con anticonvulsivos o dosis crecientes de esteroides. La dosis diaria máxima de esteroides debe ser de 10 mg de prednisona o equivalente. La radioterapia para metástasis cerebrales debe completarse al menos 14 días antes del tratamiento según el protocolo. Los pacientes con metástasis cerebrales no tratadas que estén estables, asintomáticos y que no requieran tratamiento con anticonvulsivos o dosis crecientes de esteroides son elegibles.
10. Las mujeres en edad fértil y los hombres sexualmente activos deben practicar un método anticonceptivo altamente efectivo durante y después del estudio de acuerdo con las regulaciones locales con respecto al uso de métodos anticonceptivos para sujetos que participan en ensayos clínicos. Los hombres deben aceptar no donar esperma durante y después del estudio. Para las mujeres, estas restricciones se aplican durante 3 meses después de la última dosis de ibrutinib y 6 meses después de la última dosis de nivolumab. Para los hombres, estas restricciones se aplican durante 3 meses después de la última dosis de los medicamentos del estudio.
11. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina o beta-gonadotropina coriónica humana (b-hCG) en suero negativa dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento y cuando esté clínicamente indicado cada 4 semanas +/- 7 días mientras reciben los medicamentos del estudio, como se muestra en el calendario de estudio. Las mujeres que están embarazadas o amamantando no son elegibles para este estudio.
12. Firmar (o sus representantes legalmente aceptables deben firmar) un documento de consentimiento informado que indique que entienden el propósito y los procedimientos requeridos para el estudio, incluidos los biomarcadores, y que están dispuestos a participar en el estudio.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes que hayan recibido quimioterapia dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio.
2. Tratamiento previo con ibrutinib, un inhibidor de PD-1, un inhibidor de PD-L1 o un inhibidor de CTLA-4
3. Hipersensibilidad conocida a ibrutinib o nivolumab
4. Cirugía mayor o una herida que no ha cicatrizado completamente dentro de las 4 semanas de tratamiento.
5. Linfoma del sistema nervioso central conocido
6. Antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal dentro de los 6 meses anteriores al tratamiento.
7. Tratamiento con warfarina u otros antagonistas de la vitamina K. Los pacientes que estén en tratamiento activo con warfarina u otros antagonistas de la vitamina K por afecciones que requieran anticoagulación se les cambiará, cuando no esté contraindicado, a una forma diferente de anticoagulación, que incluye heparina de bajo peso molecular (HBPM) (p. ej., enoxaparina, dalteparina) o anticonvulsivantes orales. -Fármacos Xa (p. ej., rivaroxabán o apixabán) Serán elegibles los pacientes que cambien a estas formas alternativas de anticoagulación.
8. Uso actual o anterior de medicación inmunosupresora dentro de los 14 días de tratamiento según el protocolo, con la excepción de corticosteroides intranasales e inhalados o corticosteroides orales en dosis fisiológicas, que no deben exceder los 10 mg/día de prednisona o un corticosteroide equivalente.
9. Enfermedad autoinmune activa o previamente documentada en los últimos 2 años. No se excluyen los pacientes con antecedentes de vitíligo, enfermedad de Grave o psoriasis que no requieran tratamiento sistémico (en los últimos 2 años).
10. Enfermedad inflamatoria intestinal activa o previamente documentada (p. enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa)
11. Antecedentes conocidos o diagnóstico clínico previo de tuberculosis.
12. Historia de inmunodeficiencia primaria
13. Antecedentes de trasplante de órganos que requieran inmunosupresión terapéutica
14. Pacientes que requieren tratamiento crónico con inhibidores potentes de CYP3A
15. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, como arritmias sintomáticas o no controladas, insuficiencia cardíaca congestiva o infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores a la selección, o cualquier enfermedad cardíaca de clase 3 (moderada) o clase 4 (grave) según lo define la clasificación funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York.
16. Presión arterial (PA) basal >/= 140/90 mmHg, a pesar del tratamiento farmacológico con agentes antihipertensivos. Si las mediciones de PA arterial en la selección son >/= 140/90 mmHg en un paciente que no está en tratamiento farmacológico para la hipertensión (HTA), iniciaremos la terapia farmacológica y reevaluaremos los parámetros después de 1 semana. En ese momento, el paciente será elegible para inscribirse en el estudio si la PA arterial se encuentra <140/90 mmHg con terapia antihipertensiva.
17. Mujeres embarazadas y lactantes.
18. Pacientes con antecedentes de otra neoplasia maligna activa en los últimos dos años, con la excepción de neoplasia maligna cutánea no melanoma, carcinoma de cuello uterino in situ o carcinoma ductal in situ que se haya tratado con éxito con terapia de intención curativa.
19. Cualquier trastorno gastrointestinal que se espere que limite la absorción de ibrutinib
20. Vacunados con vacunas vivas atenuadas dentro de las 4 semanas de tratamiento.
21. Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o el virus de la hepatitis C activa o el virus de la hepatitis B activa o cualquier infección sistémica activa no controlada.
22. Cualquier enfermedad que ponga en peligro la vida, afección médica o disfunción de un sistema orgánico que, en opinión del investigador, podría comprometer la seguridad del sujeto, interferir con la absorción o el metabolismo de las cápsulas de ibrutinib o poner en riesgo indebido los resultados del estudio.