Proyecto Centenario Multiétnico Israelí (IMECP)

El número de hombres y mujeres que alcanzan una edad avanzada está aumentando rápidamente en los países desarrollados y la esperanza de vida ya se ha duplicado desde principios del siglo pasado. Paralelamente, se ha vuelto cada vez más común la proporción de quienes han sobrevivido hasta una vejez avanzada sin mayores complicaciones de salud. Este fenómeno ha llevado a esfuerzos de investigación concertados para comprender los correlatos y los mecanismos de la longevidad humana extendida y el envejecimiento saludable. Durante décadas, la perspectiva de la salud pública ha enfatizado que los factores ambientales y de estilo de vida tienen efectos beneficiosos sobre la salud y la prevención de enfermedades en la población general. Se han alcanzado importantes conocimientos biológicos mediante el examen de la base genética de la longevidad y el envejecimiento saludable, especialmente entre las personas que demuestran un fenotipo de envejecimiento saludable favorable. La epigenética, definida como cambios hereditarios en la función genética o fenotipos, en ausencia de cambios en la secuencia de ADN, ha revolucionado el concepto de cómo la genética afecta el riesgo de enfermedad. Se ha demostrado que la epigenética está asociada con el riesgo de cáncer y los trastornos de autoinmunidad. Además, los cambios epigenéticos en sitios específicos parecen aumentar con la edad, por lo que pueden servir como índices de la edad cronológica. Estos antecedentes nos han llevado a nuestras hipótesis centrales de que: i) los cambios epigenéticos asociados con el envejecimiento saludable podrían servir como marcadores para una vida saludable, y ii) los cambios epigenéticos pueden representar uno de los mecanismos centrales por los cuales el envejecimiento predispone a muchas edades. enfermedades relacionadas, y por lo tanto afecta el envejecimiento saludable. Proponemos probar estas hipótesis dentro de la cohorte de estudio de centenarios multiétnicos de Israel (que incluye a todos los ciudadanos de Israel> 95 años; aproximadamente 1 en 5000 de la población). Evaluaremos sistemáticamente los cambios de metilación genómica en tres subgrupos principales, lo que significa tres puntos principales en la vida humana: Edad 60 ± 5 años (edad principal de aparición de enfermedades asociadas a la edad y también se considera que representa el comienzo de la vejez, edad 80 ± 5 años (esperanza de vida media en el mundo occidental), y edad 100±5 años (longevidad excepcional). Nuestros centenarios incluye 3 subgrupos: SUPERVIVIENTES: aquellos que sobreviven y se vuelven centenarios a pesar de la aparición temprana de deterioro cognitivo, discapacidad funcional o enfermedades importantes asociadas a la edad, como diabetes, enfermedad vascular o cáncer, al comienzo de la vejez, es decir, la edad de 60 ± 5 años (por lo tanto, una vida larga pero una vida saludable corta). RETRASO: aquellos que desarrollan enfermedades relacionadas con la edad o discapacidad cognitiva/física mucho más tarde que la población de control, es decir, a la edad de 80 ± 5 años en lugar de 60 años (por lo tanto, tienen una vida saludable más prolongada). DODGERS: aquellos que no desarrollan enfermedades relacionadas con la edad o discapacidad cognitiva/física a lo largo de su vida. Compararemos estos grupos con controles sanos sin antecedentes familiares de longevidad en dos grupos de referencia, a saber, 60 ± 5 años y 80 ± 5 años, comparándolos con los grupos sobrevivientes y retardadores, respectivamente. Predecimos que los sujetos exhibirán diferencias en la metilación en sitios distintos entre sí, en contraste con los sujetos sanos.

En consecuencia, nuestros objetivos propuestos son:

1. Caracterizar la cohorte de estudio de centenarios multiétnicos de Israel (I-MECS).
2. Para seleccionar, catalogar y anotar variantes de metilación del epigenoma en cinco grupos diferentes (a. Sobrevivientes, b. Retrasadores, c. Dodgers, D. 60±5YO control saludable, y e. 80±5YO controles sanos).
3. Validar loci diferenciales metilados clasificando y priorizando utilizando MassARRAY de Sequenom.
4. Objetivo exploratorio (depende del tiempo y la disponibilidad de fondos) - Establecer patrones de expresión utilizando un termociclador de luz Roche qRT-PCR (reacción en cadena de la polimerasa) de los loci epigenéticos candidatos identificados en los Objetivos 1, 2 y 3, así como genes específicos (como metiltransferasa del ácido desoxirribonucleico y genes supresores de tumores) en las células sanguíneas de la población examinada inicialmente.

Para probar nuestras hipótesis, proponemos emplear un nuevo ensayo de metilación de todo el genoma de alto rendimiento, a saber, HELPtag. Además, utilizaremos una combinación de estudios de asociación de todo el epigenoma (EWAS) para identificar los loci epigenéticos más distintivos que muestran la mayor metilación diferencial. Luego realizaremos la validación de múltiples locus para el estado de metilación utilizando MassARRAY.