Evaluación de la combinación de romidepsina y carfilzomib en pacientes con linfoma periférico de células T en recaída/refractario (RomiCar)
Estudio de fase I/II para determinar la dosis máxima tolerada y la actividad de la combinación de romidepsina y carfilzomib en el linfoma periférico de células T en recaída o refractario
Este es un ensayo multicéntrico de fase I/II que analiza la combinación de romidepsina y carfilzomib.
El objetivo de la parte de la fase I es determinar la dosis máxima tolerada (DMT) de la combinación. Esta parte reclutará hasta 27 pacientes, más posiblemente 3 pacientes adicionales en el MTD.
El objetivo de la parte de la fase II es evaluar la actividad de la combinación a la dosis máxima tolerada en 28 pacientes (incluidos al menos 6 pacientes tratados en la MTD de la fase I).
Los pacientes recibirán 8 ciclos de romidepsina con carfilzomib y la respuesta se evaluará cada dos ciclos. Se hará un seguimiento de los pacientes para determinar la progresión y la supervivencia hasta el final del ensayo.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Este es un estudio prospectivo, de un solo brazo, fase I/II, multicéntrico, de búsqueda de dosis de romidepsina en combinación con carfilzomib.
El objetivo de la fase I es establecer el MTD de la combinación utilizando un CRM restringido de dos etapas. La MTD se define como el nivel de dosis más cercano al nivel en el que el 25 % de los pacientes experimentan una DLT durante el primer ciclo de tratamiento.
La intención en la fase I es evaluar los efectos inductores de DLT de las dosis en cohortes de pacientes. Los pacientes serán tratados en cohortes a un nivel de dosis y cada paciente será evaluado por presencia o ausencia de DLT. En la etapa I, la primera cohorte de 3 pacientes se inscribirá con la dosis inicial, es decir, el nivel de dosis 2. Si ninguno experimenta una DLT, la próxima cohorte de 3 pacientes se reclutará con el siguiente nivel superior, es decir, el nivel de dosis 3. Esta rutina de escalada continuará hasta que se observe el primer DLT o se alcance el reclutamiento máximo para la etapa I. Tan pronto como se observe la primera DLT, el diseño de CRM guiará el aumento y la disminución de la dosis, que recomendará la dosis que se cree que tiene una tasa de DLT asociada más cercana al 25 %. Si el ensayo aumenta, cada dosis por debajo de la dosis recién probada se considera tolerable.
En el estadio II, consideraremos tamaños de cohortes variables de hasta ocho pacientes. Los pacientes son evaluados para determinar su elegibilidad antes de que se registren formalmente. Durante la selección, esperamos que ocurra que algunos pacientes no serán elegibles. Para maximizar el reclutamiento y reducir el período de suspensión del ensayo entre cohortes en esta enfermedad rara, permitiremos la flexibilidad de tamaños de cohortes variables mediante la selección de cohortes de hasta ocho pacientes. Asignaremos franjas horarias de detección de modo que la suma de: a) el número de pacientes que ya reciben tratamiento en la cohorte actual; y (b) el número de pacientes en el cribado; no pasa de ocho. Si un paciente es evaluado y demuestra ser elegible, será reclutado para el ensayo. Los tres primeros pacientes de una cohorte recibirán el nivel de dosis asignado a la cohorte. Los pacientes que son invaluables, como se describe inmediatamente antes, pueden ser reemplazados. Si los pacientes del cuarto al octavo se reclutan en una cohorte y la dosis asignada a la cohorte aún no se considera tolerable, los pacientes del cuarto al octavo recibirán el siguiente nivel de dosis inferior. De lo contrario, recibirán el mismo nivel de dosis que los pacientes anteriores de la cohorte. El objetivo de la estrategia descrita es maximizar el reclutamiento pero no exponer a más de tres pacientes a una dosis que aún no se ha demostrado tolerable. El modelo se actualizará regularmente y las dosis recomendadas subsiguientes se asignarán a los pacientes de forma iterativa hasta que se alcance el tamaño máximo de la muestra, o el ensayo se detenga antes de tiempo porque existe una alta probabilidad de que la dosis más baja sea demasiado tóxica. Se espera que el CRM probablemente asigne pacientes al MTD final en la etapa posterior del ensayo a medida que se acumulen más datos. Se permitirá que el reclutamiento continúe sin problemas hasta el componente de Fase II con la última dosis de MTD recomendada, en consulta con el Comité de seguridad del ensayo, a menos que se considere necesario detener el reclutamiento. precaución, el nivel de dosis 2 se define como el nivel de dosis inicial.
Niveles de dosis
- Romidepsina 8mg/m2 (días 1, 8, 15), Carfilzomib 20/36mg/m2 (días 1, 2, 8, 9, 15, 16)
- (Dosis inicial) Romidepsina 10mg/m2 (días 1, 8, 15), Carfilzomib 20/36mg/m2 (días 1, 2, 8, 9, 15, 16)
- Romidepsina 10mg/m2 (días 1, 8, 15), Carfilzomib 20/45mg/m2 (días 1, 2, 8, 9, 15, 16)
- Romidepsina 12mg/m2 (días 1, 8, 15), Carfilzomib 20/45mg/m2 (días 1, 2, 8, 9, 15, 16)
- Romidepsina 12mg/m2 (días 1, 8, 15), Carfilzomib 20/56mg/m2 (días 1, 2, 8, 9, 15, 16)
- Romidepsina 14 mg/m2 (días 1, 8, 15), carfilzomib 20/56 mg/m2 (días 1, 2, 8, 9, 15, 16) Para todos los niveles de dosis, la dosis de carfilzomib será de 20 mg/m2 durante los primeros 2 dosis (es decir, día 1 y 2 del ciclo 1), aumentando hasta la dosis objetivo para las dosis y ciclos posteriores.
Una vez que se define la MTD, los pacientes reclutados con una dosis más baja pueden recibir la MTD para cualquier ciclo de tratamiento posterior a discreción del investigador tratante y del investigador jefe.
El componente de fase II tendrá como objetivo proporcionar una estimación preliminar de la actividad en 28 pacientes en la combinación MTD establecida en la fase I. El componente de fase II se basa en el diseño de etapa única y brazo único de A'Hern y utilizaría pacientes asignados al MTD en la fase I. Los pacientes serán reclutados durante un período de 36 meses y recibirán un mínimo de 8 ciclos de tratamiento. Los pacientes seguirán siendo objeto de seguimiento para la progresión y la supervivencia hasta el final del ensayo.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Birmingham, Reino Unido
- Queen Elizabeth Hospital
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Leeds, Reino Unido
- St James's University Hospital
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Leicester, Reino Unido
- Leicester Royal Infirmary
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Liverpool, Reino Unido
- Clatterbridge Cancer Centre
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London, Reino Unido
- St Bartholomew's Hospital
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London, Reino Unido
- Guy's Hospital
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London, Reino Unido
- University College London Hospitals
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Manchester, Reino Unido
- Christie Hospital
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Nottingham, Reino Unido
- Nottingham University Hospitals
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Oxford, Reino Unido
- Churchill Hospital
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Plymouth, Reino Unido
- Derriford Hospital
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Southampton, Reino Unido
- Southampton General Hospital
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Sutton, Reino Unido, SM2 5PT
- The Royal Marsden NHS Foundation Trust
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Edad ≥ 16 años
- Esperanza de vida > 12 semanas
- Estado funcional ECOG ≤ 2
- Linfoma de células T periférico en recaída o refractario, incluidas las siguientes características histológicas: linfoma de células T periférico no especificado, linfoma de células T angioinmunoblástico, linfoma anaplásico de células grandes, linfoma de células T asociado a enteropatía, linfoma de células T/NK extraganglionar, micosis transformada fungoide, linfoma de células T hepatoesplénico [Para todos los pacientes con recaída, la recaída debe confirmarse mediante biopsia de tejido (o trepanación de médula ósea si no hay otro tejido disponible). Para pacientes refractarios, se debe haber obtenido una biopsia en los últimos 6 meses y preferiblemente para confirmar la enfermedad refractaria. En casos raros (como cuando no es posible repetir la biopsia), se puede aceptar la biopsia diagnóstica inicial, siempre que el paciente haya sido revisado en el MDT local que estuvo de acuerdo en que la presentación es consistente con un linfoma de células T en recaída/refractario, y esto ha sido documentado.]
- Falló al menos 1 terapia previa (pero sin límite superior de regímenes anteriores)
- Los pacientes PUEDEN haber tenido un alotrasplante previo de células madre, pero no deben requerir inmunosupresión sistémica para la enfermedad de injerto contra huésped (se permiten tratamientos locales)
- Reserva hematopoyética adecuada (Hb ≥ 9g/dl, neutrófilos ≥ 1,0x10^9/l y plaquetas ≥ 100x10^9/l o ≥ 75x10^9/l si se documenta afectación medular)
- Función hepática adecuada (bilirrubina ≤ 1,5 x límite superior de la normalidad (LSN) (a menos que se deba al síndrome de Gilbert), AST/ALT ≤ 2x LSN)
- Función renal adecuada (aclaramiento de creatinina ≥ 20ml/min evaluado por cálculo de Cockcroft y Gault)
- Potasio sérico ≥ 3,8 mmol/l, calcio ≥ 2,2 mmol/l y magnesio ≥ LLN antes del ingreso al ensayo (suplementos permitidos)
- Enfermedad medible por TC con al menos 1 lesión con eje corto > 1,5 cm o esplenomegalia > 14 cm de longitud craneocaudal atribuible a linfoma recidivante
- Capacidad para dar consentimiento informado
Criterio de exclusión:
- Toxicidades persistentes relacionadas con el tratamiento de CTCAE v4.0 grado ≥ 2
- Tratamiento previo con inhibidor de histona desactilasa o inhibidor de proteasoma
- Necesidad de cualquier otro fármaco anticanceroso concurrente (aparte de los corticoides a una dosis equivalente a la prednisolona ≤ 7,5 mg diarios). Se puede usar una prefase de esteroides, pero debe suspenderse el primer día del ciclo 1.
- Enfermedad médica concurrente considerada por el investigador como no controlada y/o clínicamente significativa
- Neoplasia maligna sistémica previa en los últimos 3 años a menos que haya sido tratada con intención curativa sin signos de recurrencia. Otras excepciones incluyen el cáncer de piel no melanótico o el carcinoma in situ del cuello uterino.
- Infección activa coexistente que requiere antibióticos parenterales
- Pacientes que no pueden tragar medicamentos orales.
- Infección activa por VIH, hepatitis B o hepatitis C
- Radioterapia* (excepto por razones paliativas), terapia endocrina, inmunoterapia o uso de otros agentes en investigación dentro de los 28 días anteriores al ingreso al ensayo (o un período más largo dependiendo de las características definidas de los agentes utilizados, comuníquese con la oficina de ensayos para confirmar). *La radioterapia de campo limitado para una lesión aislada en hueso o tejido blando debe completarse 2 semanas antes del ingreso al ensayo.
- Cirugía mayor dentro de las 4 semanas posteriores al ingreso al ensayo
- Pacientes con afectación comprobada del SNC
- Intervalo QTc de >450 ms o pacientes que toman medicamentos que prolongan significativamente el intervalo QT
- Pacientes que toman inhibidores o inductores fuertes de CYP3A4, con la excepción de dexametasona.
- Enfermedad cardíaca clínicamente significativa ≥ Clase III de la NYHA, isquemia sintomática, anomalías de la conducción no controladas por una intervención convencional o infarto de miocardio en los 6 meses posteriores al ingreso al ensayo
- Pacientes embarazadas y lactantes (las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa antes de ingresar al estudio y dentro de los 7 días previos al inicio del tratamiento. Las mujeres posmenopáusicas (> 45 años y sin menstruación durante > 1 año) y las mujeres esterilizadas quirúrgicamente están exentas de una prueba de embarazo)
- Pacientes y parejas en edad fértil que no deseen utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante y durante los 3 meses posteriores al tratamiento
- Hipertensión pulmonar concurrente
- Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <40 %
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: TRATAMIENTO
- Asignación: NO_ALEATORIZADO
- Modelo Intervencionista: SINGLE_GROUP
- Enmascaramiento: NINGUNO
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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EXPERIMENTAL: Nivel de dosis 1
8 mg/m2 de romidepsina (administrados los días 1, 8 y 15) y 20/36 mg/m2 de carfilzomib (administrados los días 1, 2, 8, 9, 15, 16) durante 8 ciclos de tratamiento. La dosis de carfilzomib será de 20 mg/m2 para las primeras 2 dosis (es decir, día 1 y 2 del ciclo 1), aumentando hasta la dosis objetivo para las dosis y ciclos posteriores. |
Vial de 10 mg para inyección
Otros nombres:
Vial de 60 mg para inyección
Otros nombres:
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EXPERIMENTAL: Nivel de dosis 2 (dosis inicial)
Romidepsina 10mg/m2 (administrada los días 1, 8, 15) y Carfilzomib 20/36mg/m2 (administrada los días 1, 2, 8, 9, 15, 16) durante 8 ciclos de tratamiento. La dosis de carfilzomib será de 20 mg/m2 para las primeras 2 dosis (es decir, día 1 y 2 del ciclo 1), aumentando hasta la dosis objetivo para las dosis y ciclos posteriores. |
Vial de 10 mg para inyección
Otros nombres:
Vial de 60 mg para inyección
Otros nombres:
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EXPERIMENTAL: Nivel de dosis 3
Romidepsina 10mg/m2 (administrada los días 1, 8, 15) y Carfilzomib 20/45mg/m2 (administrada los días 1, 2, 8, 9, 15, 16) durante 8 ciclos de tratamiento. La dosis de carfilzomib será de 20 mg/m2 para las primeras 2 dosis (es decir, día 1 y 2 del ciclo 1), aumentando hasta la dosis objetivo para las dosis y ciclos posteriores. |
Vial de 10 mg para inyección
Otros nombres:
Vial de 60 mg para inyección
Otros nombres:
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EXPERIMENTAL: Nivel de dosis 4
Romidepsina 12mg/m2 (administrada los días 1, 8, 15) y Carfilzomib 20/45mg/m2 (administrada los días 1, 2, 8, 9, 15, 16) durante 8 ciclos de tratamiento. La dosis de carfilzomib será de 20 mg/m2 para las primeras 2 dosis (es decir, día 1 y 2 del ciclo 1), aumentando hasta la dosis objetivo para las dosis y ciclos posteriores. |
Vial de 10 mg para inyección
Otros nombres:
Vial de 60 mg para inyección
Otros nombres:
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EXPERIMENTAL: Nivel de dosis 5
Romidepsina 12mg/m2 (administrada los días 1, 8, 15) y Carfilzomib 20/56mg/m2 (administrada los días 1, 2, 8, 9, 15, 16) durante 8 ciclos de tratamiento. La dosis de carfilzomib será de 20 mg/m2 para las primeras 2 dosis (es decir, día 1 y 2 del ciclo 1), aumentando hasta la dosis objetivo para las dosis y ciclos posteriores. |
Vial de 10 mg para inyección
Otros nombres:
Vial de 60 mg para inyección
Otros nombres:
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EXPERIMENTAL: Nivel de dosis 6
Romidepsina 14mg/m2 (administrada los días 1, 8, 15) y Carfilzomib 20/56mg/m2 (administrada los días 1, 2, 8, 9, 15, 16) durante 8 ciclos de tratamiento. La dosis de carfilzomib será de 20 mg/m2 para las primeras 2 dosis (es decir, día 1 y 2 del ciclo 1), aumentando hasta la dosis objetivo para las dosis y ciclos posteriores. |
Vial de 10 mg para inyección
Otros nombres:
Vial de 60 mg para inyección
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Dosis máxima tolerada de la combinación de romidepsina y carfilzomib
Periodo de tiempo: Ciclo 1 (cada ciclo es de 28 días)
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MTD según lo determinado por el modelo de reevaluación continua (CRM) con una probabilidad de toxicidad límite de dosis (DLT) objetivo predefinida del 25 %
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Ciclo 1 (cada ciclo es de 28 días)
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Mejor tasa de respuesta general (PR + CR) en el MTD
Periodo de tiempo: Los datos se recopilarán durante los primeros 8 ciclos de terapia (cada ciclo es de 28 días)
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Evaluado utilizando los criterios de respuesta internacional
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Los datos se recopilarán durante los primeros 8 ciclos de terapia (cada ciclo es de 28 días)
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Toxicidad de la combinación de romidepsina y carfilzomib
Periodo de tiempo: La información sobre eventos adversos se recopilará a lo largo del período de reclutamiento de 36 meses del ensayo y durante el período de seguimiento de un año.
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Evaluado usando CTCAE v4
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La información sobre eventos adversos se recopilará a lo largo del período de reclutamiento de 36 meses del ensayo y durante el período de seguimiento de un año.
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Mejor respuesta general en el MTD
Periodo de tiempo: La información relacionada con este resultado se recopilará hasta el punto de tiempo de seguimiento de un año incluido.
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Evaluado utilizando criterios de respuesta internacional
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La información relacionada con este resultado se recopilará hasta el punto de tiempo de seguimiento de un año incluido.
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Cambio porcentual máximo en la suma radiológica del producto de los diámetros desde el inicio, evaluado utilizando los Criterios de respuesta revisados para el linfoma maligno
Periodo de tiempo: La información relacionada con este resultado se recopilará hasta el punto de tiempo de seguimiento de un año incluido.
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Evaluado en lesiones diana y no diana adecuadas
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La información relacionada con este resultado se recopilará hasta el punto de tiempo de seguimiento de un año incluido.
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Duración de la respuesta desde el momento de la primera respuesta documentada hasta la recaída o progresión
Periodo de tiempo: La información relacionada con este resultado se recopilará hasta el punto de tiempo de seguimiento de un año incluido.
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La información relacionada con este resultado se recopilará hasta el punto de tiempo de seguimiento de un año incluido.
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Supervivencia libre de progresión
Periodo de tiempo: La información relacionada con este resultado se recopilará hasta el punto de tiempo de seguimiento de un año incluido.
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La información relacionada con este resultado se recopilará hasta el punto de tiempo de seguimiento de un año incluido.
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Sobrevivencia promedio
Periodo de tiempo: La información relacionada con este resultado se recopilará hasta el punto de tiempo de seguimiento de un año incluido.
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La información relacionada con este resultado se recopilará hasta el punto de tiempo de seguimiento de un año incluido.
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Graham Collins, MBBS DPhil, Churchill Hospital, Oxford, UK
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (ACTUAL)
Finalización primaria (ACTUAL)
Finalización del estudio (ACTUAL)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (ACTUAL)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (ACTUAL)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades del sistema inmunológico
- Neoplasias por tipo histológico
- Neoplasias
- Trastornos linfoproliferativos
- Enfermedades linfáticas
- Trastornos inmunoproliferativos
- Linfoma No Hodgkin
- Linfoma
- Linfoma de células T
- Linfoma De Células T Periférico
- Agentes antineoplásicos
- Antibióticos, Antineoplásicos
- Romidepsina
Otros números de identificación del estudio
- RG_13-107
- 2013-001879-20 (EUDRACT_NUMBER)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
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