Bewertung der Kombination von Romidepsin und Carfilzomib bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem peripherem T-Zell-Lymphom (RomiCar)

Dies ist eine prospektive, einarmige, multizentrische Phase-I/II-Studie zur Dosisfindung von Romidepsin in Kombination mit Carfilzomib.

Ziel der Phase I ist es, die MTD des Zusammenschlusses mittels eines eingeschränkten zweistufigen CRM zu ermitteln. Die MTD ist definiert als die Dosisstufe, die der Stufe am nächsten kommt, bei der 25 % der Patienten im ersten Behandlungszyklus eine DLT erleiden.

In Phase I sollen die DLT-induzierenden Wirkungen von Dosen in Kohorten von Patienten bewertet werden. Die Patienten werden in Kohorten mit einer Dosisstufe behandelt und jeder Patient wird auf das Vorhandensein oder Nichtvorhandensein von DLT untersucht. In Stufe I wird die erste Kohorte von 3 Patienten mit der Anfangsdosis, d. h. Dosisstufe 2, aufgenommen. Wenn bei keinem eine DLT auftritt, wird die nächste Kohorte von 3 Patienten mit der nächsthöheren Stufe, d. h. Dosisstufe 3, rekrutiert. Diese Eskalationsroutine wird fortgesetzt, bis der erste DLT beobachtet wird oder die maximale Rekrutierung für Stufe I erreicht ist. Sobald die erste DLT beobachtet wird, werden Dosiseskalation und Deeskalation vom CRM-Design geleitet, das die Dosis empfiehlt, von der angenommen wird, dass sie die zugehörige DLT-Rate am nächsten bei 25 % hat. Bei einer Eskalation der Studie gilt jede Dosis unterhalb der neu getesteten Dosis als tolerierbar.

Im Stadium II betrachten wir variable Kohortengrößen von bis zu acht Patienten. Patienten werden auf ihre Eignung hin überprüft, bevor sie offiziell registriert werden. Während des Screenings erwarten wir, dass sich herausstellt, dass einige Patienten nicht in Frage kommen. Um die Rekrutierung zu maximieren und die Studienunterbrechungszeit zwischen Kohorten bei dieser seltenen Krankheit zu verkürzen, werden wir die Flexibilität variabler Kohortengrößen ermöglichen, indem wir Kohorten von bis zu acht Patienten untersuchen. Wir werden Screening-Slots so zuweisen, dass die Summe aus: a) der Anzahl der Patienten, die in der aktuellen Kohorte bereits behandelt werden; und (b) die Anzahl der Patienten im Screening; acht nicht überschreitet. Wenn ein Patient gescreent wird und sich als geeignet erweist, wird er für die Studie rekrutiert. Die ersten drei Patienten einer Kohorte erhalten die der Kohorte zugewiesene Dosis. Patienten, die, wie unmittelbar oben beschrieben, von unschätzbarem Wert sind, können ersetzt werden. Wenn der vierte bis achte Patient in eine Kohorte aufgenommen wird und die der Kohorte zugeteilte Dosis noch nicht als verträglich angesehen wird, erhalten der vierte bis achte Patient die nächstniedrigere Dosisstufe. Andernfalls erhalten sie dieselbe Dosis wie die vorherigen Patienten in der Kohorte. Ziel der beschriebenen Strategie ist es, die Rekrutierung zu maximieren, aber nicht mehr als drei Patienten einer Dosis auszusetzen, deren Verträglichkeit noch nicht nachgewiesen wurde. Das Modell wird regelmäßig aktualisiert und nachfolgende empfohlene Dosen werden den Patienten iterativ zugewiesen, bis die maximale Stichprobengröße erreicht ist oder die Studie vorzeitig abgebrochen wird, da eine hohe Wahrscheinlichkeit besteht, dass die niedrigste Dosis zu toxisch ist. Es wird erwartet, dass das CRM die Patienten in einem späteren Stadium der Studie wahrscheinlich der endgültigen MTD zuordnen wird, wenn mehr Daten gesammelt werden. Die Rekrutierung darf in Absprache mit dem Trial Safety Committee nahtlos mit der Phase-II-Komponente mit der zuletzt empfohlenen MTD-Dosis fortgesetzt werden, es sei denn, es wird als notwendig erachtet, die Rekrutierung zu stoppen Vorsicht, Dosisstufe 2 ist als Anfangsdosisstufe definiert.

Dosisstufen

1. 8 mg/m2 Romidepsin (Tage 1, 8, 15), 20/36 mg/m2 Carfilzomib (Tage 1, 2, 8, 9, 15, 16)
2. (Anfangsdosis) 10 mg/m2 Romidepsin (Tage 1, 8, 15), 20/36 mg/m2 Carfilzomib (Tage 1, 2, 8, 9, 15, 16)
3. 10 mg/m2 Romidepsin (Tage 1, 8, 15), 20/45 mg/m2 Carfilzomib (Tage 1, 2, 8, 9, 15, 16)
4. 12 mg/m2 Romidepsin (Tage 1, 8, 15), 20/45 mg/m2 Carfilzomib (Tage 1, 2, 8, 9, 15, 16)
5. 12 mg/m2 Romidepsin (Tage 1, 8, 15), 20/56 mg/m2 Carfilzomib (Tage 1, 2, 8, 9, 15, 16)
6. 14 mg/m2 Romidepsin (Tage 1, 8, 15), 20/56 mg/m2 Carfilzomib (Tage 1, 2, 8, 9, 15, 16) Für alle Dosisstufen beträgt die Carfilzomib-Dosis 20 mg/m2 für die ersten 2 Dosen (d.h. Tag 1 und 2 von Zyklus 1), ansteigend auf die Zieldosis für nachfolgende Dosen und Zyklen.

Sobald die MTD definiert ist, können Patienten, die mit einer niedrigeren Dosis rekrutiert wurden, die MTD für alle nachfolgenden Behandlungszyklen nach Ermessen des behandelnden Prüfarztes und des leitenden Prüfarztes erhalten.

Die Phase-II-Komponente zielt darauf ab, eine vorläufige Schätzung der Aktivität bei 28 Patienten mit der in Phase I etablierten MTD-Kombination bereitzustellen. Die Phase-II-Komponente basiert auf dem einarmigen, einstufigen Design von A'Hern und würde Patienten verwenden, die der MTD in Phase I zugewiesen wurden. Die Patienten werden über einen Zeitraum von 36 Monaten rekrutiert und erhalten mindestens 8 Behandlungszyklen. Die Patienten werden bis zum Ende der Studie weiterhin hinsichtlich Progression und Überleben nachuntersucht.