Utvärdering av kombinationen av romidepsin och karfilzomib hos patienter med återfall/refraktär perifert T-cellslymfom (RomiCar)

Detta är en prospektiv, enarms, fas I/II, multicenter, dosfinnande studie av romidepsin i kombination med karfilzomib.

Syftet med fas I är att fastställa MTD för kombinationen med hjälp av en begränsad tvåstegs CRM. MTD definieras som den dosnivå som ligger närmast den nivå där 25 % av patienterna upplever en DLT under den första behandlingscykeln.

Avsikten i fas I är att utvärdera de DLT-inducerande effekterna av doser i kohorter av patienter. Patienterna kommer att behandlas i kohorter på en dosnivå och varje patient kommer att utvärderas för närvaro eller frånvaro av DLT. I steg I kommer den första kohorten av 3 patienter att rekryteras vid startdosen, d.v.s. dosnivå 2. Om ingen upplever en DLT, kommer nästa kohort med 3 patienter att rekryteras till nästa högre nivå, d.v.s. dosnivå 3. Denna eskaleringsrutin kommer att fortsätta tills den första DLT observeras eller maximal rekrytering för steg I uppnås. Så snart den första DLT observeras, kommer dosökning och nedtrappning att styras av CRM-designen som kommer att rekommendera den dos som tros ha associerat DLT-hastigheten närmast 25 %. Om prövningen eskalerar anses varje dos under den nyligen testade dosen vara tolerabel.

I steg II kommer vi att överväga varierande kohortstorlekar på upp till åtta patienter. Patienter screenas för behörighet innan de formellt registreras. Under screeningen förväntar vi oss att det visar sig att vissa patienter kommer att vara olämpliga. För att maximera rekryteringen och minska uppehållsperioden för försöket mellan kohorter i denna sällsynta sjukdom kommer vi att möjliggöra flexibiliteten hos varierande kohortstorlekar genom att screena kohorter på upp till åtta patienter. Vi kommer att tilldela screeningtider så att summan av: a) antalet patienter som redan får behandling i den nuvarande kohorten; och (b) antalet patienter i screening; inte överstiger åtta. Om en patient screenas och visar sig vara berättigad, kommer de att rekryteras till prövningen. De tre första patienterna i en kohort kommer att få den dosnivå som tilldelats kohorten. Patienter som är ovärderliga, som beskrivs omedelbart ovan, kan ersättas. Om den fjärde till åttonde patienten rekryteras till en kohort och den dos som tilldelats kohorten ännu inte anses tolerabel, kommer den fjärde till åttonde patienten att få nästa dosnivå nedan. Annars kommer de att få samma dosnivå som de tidigare patienterna i kohorten. Syftet med den beskrivna strategin är att maximera rekryteringen men inte utsätta fler än tre patienter för en dos som ännu inte har visats tolererbar. Modellen kommer att uppdateras regelbundet och efterföljande rekommenderade doser kommer att tilldelas patienter iterativt tills den maximala provstorleken uppnås, eller försöket stoppas tidigt eftersom det finns en stor chans att den lägsta dosen är för giftig. Det förväntas att CRM sannolikt kommer att allokera patienter till den eventuella MTD i ett senare skede av försöket när mer data ackumuleras. Rekryteringen kommer att tillåtas att fortsätta sömlöst till Fas II-komponenten vid den senaste rekommenderade MTD-dosen, i samråd med Trial Safety Committee, såvida det inte anses nödvändigt att stoppa rekryteringen. Den första gissningen om MTD är på doskombinationsnivå 4, dock för att träna försiktighet, dosnivå 2 definieras som startdosnivån.

Dosnivåer

1. 8mg/m2 romidepsin (dagar 1, 8, 15), 20/36mg/m2 karfilzomib (dagar 1, 2, 8, 9, 15, 16)
2. (Startdos) 10mg/m2 Romidepsin (dagar 1, 8, 15), 20/36mg/m2 Carfilzomib (dagar 1, 2, 8, 9, 15, 16)
3. 10 mg/m2 romidepsin (dagar 1, 8, 15), 20/45 mg/m2 karfilzomib (dagar 1, 2, 8, 9, 15, 16)
4. 12 mg/m2 romidepsin (dagar 1, 8, 15), 20/45 mg/m2 karfilzomib (dagar 1, 2, 8, 9, 15, 16)
5. 12mg/m2 romidepsin (dagar 1, 8, 15), 20/56mg/m2 karfilzomib (dagar 1, 2, 8, 9, 15, 16)
6. 14 mg/m2 romidepsin (dagar 1, 8, 15), 20/56 mg/m2 karfilzomib (dagar 1, 2, 8, 9, 15, 16) För alla dosnivåer kommer karfilzomibdosen att vara 20 mg/m2 för de första 2 doser (dvs. dag 1 och 2 i cykel 1), stigande till måldosen för efterföljande doser och cykler.

När MTD har definierats kan patienter som rekryteras med en lägre dos få MTD för alla efterföljande behandlingscykler enligt den behandlande utredaren och chefsutredaren.

Fas II-komponenten kommer att syfta till att ge en preliminär uppskattning av aktiviteten hos 28 patienter vid den MTD-kombination som etablerades i fas I. Fas II-komponenten är baserad på A'Herns enarmsdesign i enfas och skulle utnyttja patienter som tilldelats MTD i fas I. Patienterna kommer att rekryteras under en 36-månadersperiod och kommer att få minst 8 behandlingscykler. Patienterna kommer att fortsätta att följas upp för progression och överlevnad fram till slutet av prövningen.