Оценка комбинации ромидепсина и карфилзомиба у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной периферической Т-клеточной лимфомой (RomiCar)

Это проспективное одногрупповое многоцентровое исследование фазы I/II по определению дозы ромидепсина в комбинации с карфилзомибом.

Целью этапа I является установление МПД комбинации с использованием ограниченного двухэтапного CRM. MTD определяется как уровень дозы, наиболее близкий к уровню, при котором 25% пациентов испытывают DLT в течение первого цикла лечения.

Намерение в фазе I состоит в том, чтобы оценить DLT-индуцирующие эффекты доз в когортах пациентов. Пациентов будут лечить в когортах на уровне дозы, и каждого пациента будут оценивать на наличие или отсутствие DLT. На этапе I первая группа из 3 пациентов будет набрана при начальной дозе, т. е. при уровне дозы 2. Если ни у кого не возникнет ТЛТ, следующая группа из 3 пациентов будет набрана при следующем более высоком уровне, то есть при уровне дозы 3. Эта процедура эскалации будет продолжаться до тех пор, пока не будет обнаружен первый DLT или не будет достигнуто максимальное пополнение для этапа I. Как только наблюдается первый DLT, повышение и деэскалация дозы будут руководствоваться планом CRM, который будет рекомендовать дозу, которая, как считается, связана с коэффициентом DLT, наиболее близким к 25%. Если исследование расширяется, каждая доза ниже вновь испытанной дозы считается переносимой.

На этапе II мы будем рассматривать различные размеры когорты до восьми пациентов. Перед официальной регистрацией пациенты проверяются на соответствие требованиям. Мы ожидаем, что во время скрининга выяснится, что некоторые пациенты не будут соответствовать требованиям. Чтобы максимизировать набор и сократить период приостановки испытаний между когортами при этом редком заболевании, мы предусмотрим возможность гибкости различных размеров когорт путем скрининга когорт до восьми пациентов. Мы будем распределять интервалы скрининга таким образом, чтобы сумма: а) количество пациентов, уже получающих лечение в текущей когорте; и (b) количество пациентов, прошедших скрининг; не превышает восьми. Если пациент проходит скрининг и оказывается, что он соответствует требованиям, он будет привлечен к участию в исследовании. Первые три пациента в когорте получат уровень дозы, выделенный для этой когорты. Пациенты, которые неоценимы, как описано непосредственно выше, могут быть заменены. Если пациенты с четвертого по восьмой набираются в когорту, а доза, распределенная для этой когорты, еще не считается переносимой, пациенты с четвертого по восьмой получают следующий уровень дозы ниже. В противном случае они получат тот же уровень дозы, что и предыдущие пациенты в когорте. Целью описанной стратегии является максимизация набора, но не подвергать более трех пациентов дозе, переносимость которой еще не доказана. Модель будет регулярно обновляться, и последующие рекомендуемые дозы будут назначаться пациентам итеративно до тех пор, пока не будет достигнут максимальный размер выборки, или исследование не будет остановлено досрочно, поскольку существует высокая вероятность того, что самая низкая доза будет слишком токсичной. Ожидается, что CRM, скорее всего, распределит пациентов по МПД на более позднем этапе исследования по мере накопления большего количества данных. Будет разрешено беспрепятственно продолжить набор в компонент фазы II с последней рекомендуемой дозой МПД, по согласованию с Комитетом по безопасности испытаний, если только не будет сочтено необходимым остановить набор. Первоначальная оценка МПД соответствует уровню комбинации доз 4, однако для тренировки Внимание, уровень дозы 2 определяется как уровень начальной дозы.

Уровни доз

1. 8 мг/м2 ромидепсина (1, 8, 15 дни), 20/36 мг/м2 карфилзомиба (1, 2, 8, 9, 15, 16 дни)
2. (Начальная доза) Ромидепсин 10 мг/м² (дни 1, 8, 15), карфилзомиб 20/36 мг/м² (дни 1, 2, 8, 9, 15, 16)
3. Ромидепсин 10 мг/м² (дни 1, 8, 15), карфилзомиб 20/45 мг/м² (дни 1, 2, 8, 9, 15, 16)
4. Ромидепсин 12 мг/м² (дни 1, 8, 15), карфилзомиб 20/45 мг/м² (дни 1, 2, 8, 9, 15, 16)
5. 12 мг/м2 ромидепсина (1, 8, 15 дни), 20/56 мг/м2 карфилзомиба (1, 2, 8, 9, 15, 16 дни)
6. 14 мг/м2 ромидепсина (1, 8, 15 дни), 20/56 мг/м2 карфилзомиба (1, 2, 8, 9, 15, 16 дни) Для всех уровней дозы доза карфилзомиба будет составлять 20 мг/м2 для первых 2 дозы (т. 1 и 2 день цикла 1), повышая до целевой дозы для последующих доз и циклов.

После определения MTD пациенты, набранные в более низкой дозе, могут получать MTD для любых последующих циклов лечения по усмотрению лечащего исследователя и главного исследователя.

Компонент фазы II будет направлен на предварительную оценку активности у 28 пациентов с комбинацией MTD, установленной в фазе I. Компонент фазы II основан на схеме A'Hern с одной группой и одной стадией, и в ней будут использоваться пациенты, распределенные в MTD в фазе I. Пациенты будут набраны в течение 36-месячного периода и получат как минимум 8 циклов лечения. Пациентов будут продолжать наблюдать за прогрессированием и выживаемостью до конца испытания.