Hodnocení kombinace romidepsinu a karfilzomibu u pacientů s relabujícím/refrakterním periferním T buněčným lymfomem (RomiCar)

Toto je prospektivní, jednoramenná, fáze I/II, multicentrická studie zjišťující dávku romidepsinu v kombinaci s karfilzomibem.

Cílem fáze I je stanovit MTD kombinace pomocí omezeného dvoufázového CRM. MTD je definována jako hladina dávky, která je nejblíže hladině, při které 25 % pacientů prodělá DLT během prvního cyklu léčby.

Záměrem ve fázi I je vyhodnotit DLT-indukující účinky dávek u kohort pacientů. Pacienti budou léčeni v kohortách na úrovni dávky a každý pacient bude hodnocen na přítomnost nebo nepřítomnost DLT. Ve fázi I bude první kohorta 3 pacientů zařazena na počáteční dávku, tj. úroveň dávky 2. Pokud žádný nezažije DLT, další kohorta 3 pacientů bude zařazena na další vyšší úroveň, tj. úroveň dávky 3. Tato eskalace bude pokračovat, dokud není pozorována první DLT nebo dokud není dosaženo maximálního náboru pro fázi I. Jakmile je pozorována první DLT, eskalace a deeskalace dávky se bude řídit návrhem CRM, který doporučí dávku, o níž se předpokládá, že má asociovanou míru DLT nejblíže 25 %. Pokud pokus eskaluje, každá dávka pod nově testovanou dávkou je považována za tolerovatelnou.

Ve stadiu II budeme uvažovat o variabilních velikostech kohorty až osmi pacientů. Pacienti jsou před formální registrací prověřováni na způsobilost. Během screeningu očekáváme, že se ukáže, že někteří pacienti nebudou způsobilí. Abychom maximalizovali nábor a zkrátili dobu přerušení studie mezi kohortami u tohoto vzácného onemocnění, umožníme flexibilitu různých velikostí kohort screeningem kohort až osmi pacientů. Screeningové sloty přidělíme tak, aby součet: a) počtu pacientů, kteří již dostávají léčbu v aktuální kohortě; a b) počet pacientů ve screeningu; nepřesahuje osm. Pokud je pacient vyšetřen a prokáže se, že je způsobilý, bude zařazen do studie. První tři pacienti v kohortě dostanou dávku přidělenou dané kohortě. Pacienti, kteří jsou neocenitelní, jak je popsáno bezprostředně výše, mohou být nahrazeni. Pokud je čtvrtý až osmý pacient přijat do kohorty a dávka přidělená skupině není ještě považována za tolerovatelnou, čtvrtý až osmý pacient dostane další dávku níže. Jinak dostanou stejnou dávku jako předchozí pacienti v kohortě. Cílem popsané strategie je maximalizovat nábor, ale nevystavit více než tři pacienty dávce, která dosud nebyla prokázána jako únosná. Model bude pravidelně aktualizován a následné doporučené dávky budou pacientům přidělovány iterativně, dokud nebude dosaženo maximální velikosti vzorku, nebo bude studie předčasně zastavena, protože existuje vysoká pravděpodobnost, že nejnižší dávka je příliš toxická. Očekává se, že CRM pravděpodobně zařadí pacienty do případné MTD v pozdější fázi studie, až se bude shromažďovat více údajů. Nábor bude moci plynule pokračovat do složky fáze II při poslední doporučené dávce MTD, po konzultaci s výborem pro bezpečnost zkoušek, pokud nebude považováno za nutné zastavit nábor. Počáteční odhad MTD je na úrovni kombinace dávek 4, nicméně cvičit pozor, úroveň dávky 2 je definována jako úroveň počáteční dávky.

Úrovně dávek

1. 8 mg/m2 romidepsinu (1., 8., 15. den), 20/36 mg/m2 karfilzomibu (1., 2., 8., 9., 15., 16. den)
2. (Počáteční dávka) 10 mg/m2 Romidepsinu (1., 8., 15. den), 20/36 mg/m2 karfilzomibu (1., 2., 8., 9., 15., 16. den)
3. 10 mg/m2 romidepsinu (1., 8., 15. den), 20/45 mg/m2 karfilzomibu (1., 2., 8., 9., 15., 16. den)
4. 12 mg/m2 romidepsinu (1., 8., 15. den), 20/45 mg/m2 karfilzomibu (1., 2., 8., 9., 15., 16. den)
5. 12 mg/m2 romidepsinu (1., 8., 15. den), 20/56 mg/m2 karfilzomibu (1., 2., 8., 9., 15., 16. den)
6. 14 mg/m2 Romidepsinu (1., 8., 15. den), 20/56 mg/m2 karfilzomibu (1., 2., 8., 9., 15., 16. den) Pro všechny úrovně dávek bude dávka karfilzomibu 20 mg/m2 po první 2 dávky (tj. den 1 a 2 cyklu 1), zvýšení na cílovou dávku pro následující dávky a cykly.

Jakmile je definována MTD, pacienti přijatí v nižší dávce mohou obdržet MTD pro jakékoli následující cykly léčby podle uvážení ošetřujícího zkoušejícího a hlavního zkoušejícího.

Složka fáze II bude mít za cíl poskytnout předběžný odhad aktivity u 28 pacientů při kombinaci MTD stanovené ve fázi I. Složka fáze II je založena na A'Hernově jednoramenném, jednostupňovém designu a využívá pacienty přidělené do MTD ve fázi I. Pacienti budou přijímáni po dobu 36 měsíců a obdrží minimálně 8 cyklů léčby. Pacienti budou až do konce studie nadále sledováni z hlediska progrese a přežití.