Valutazione della combinazione di romidepsina e carfilzomib nei pazienti con linfoma a cellule T periferiche recidivato/refrattario (RomiCar)

Questo è uno studio prospettico, a braccio singolo, di fase I/II, multicentrico, per la determinazione della dose di romidepsin in combinazione con carfilzomib.

L'obiettivo della fase I è stabilire l'MTD della combinazione utilizzando un MRC ristretto a due fasi. L'MTD è definito come il livello di dose più vicino al livello al quale il 25% dei pazienti manifesta una DLT durante il primo ciclo di trattamento.

L'intenzione nella fase I è valutare gli effetti che inducono la DLT delle dosi in coorti di pazienti. I pazienti saranno trattati in coorti a livello di dose e ogni paziente sarà valutato per presenza o assenza di DLT. Nella fase I, la prima coorte di 3 pazienti verrà arruolata alla dose iniziale, ovvero il livello di dose 2. Se nessuno presenta una DLT, la successiva coorte di 3 pazienti verrà reclutata al livello immediatamente superiore, ovvero il livello di dose 3. Questa routine di escalation continuerà fino a quando non verrà osservato il primo DLT o non verrà raggiunto il reclutamento massimo per la fase I. Non appena viene osservata la prima DLT, l'escalation e la riduzione della dose saranno guidate dal disegno CRM che raccomanderà la dose che si ritiene abbia un tasso di DLT associato più vicino al 25%. Se il processo si intensifica, ogni dose al di sotto della nuova dose testata è considerata tollerabile.

Nella fase II, prenderemo in considerazione coorti di dimensioni variabili fino a otto pazienti. I pazienti vengono sottoposti a screening per l'idoneità prima di essere formalmente registrati. Durante lo screening, ci aspettiamo che alcuni pazienti non siano idonei. Per massimizzare il reclutamento e ridurre il periodo di sospensione della sperimentazione tra le coorti in questa malattia rara, consentiremo la flessibilità delle dimensioni variabili della coorte mediante lo screening di coorti fino a otto pazienti. Assegneremo gli slot di screening in modo tale che la somma di: a) il numero di pazienti già in trattamento nella coorte attuale; e (b) il numero di pazienti sottoposti a screening; non supera gli otto. Se un paziente viene sottoposto a screening e dimostra di essere idoneo, verrà reclutato per la sperimentazione. I primi tre pazienti in una coorte riceveranno il livello di dose assegnato alla coorte. I pazienti inestimabili, come descritto immediatamente sopra, possono essere sostituiti. Se i pazienti dal quarto all'ottavo vengono reclutati in una coorte e la dose assegnata alla coorte non è ancora considerata tollerabile, i pazienti dal quarto all'ottavo riceveranno il livello di dose immediatamente inferiore. In caso contrario, riceveranno lo stesso livello di dose dei pazienti precedenti nella coorte. Lo scopo della strategia descritta è massimizzare il reclutamento ma non esporre più di tre pazienti a una dose che non si è ancora dimostrata tollerabile. Il modello verrà aggiornato regolarmente e le successive dosi raccomandate verranno assegnate ai pazienti in modo iterativo fino al raggiungimento della dimensione massima del campione, oppure lo studio verrà interrotto in anticipo perché esiste un'alta probabilità che la dose più bassa sia troppo tossica. Si prevede che il CRM probabilmente assegnerà i pazienti all'eventuale MTD nella fase successiva della sperimentazione man mano che si accumulano più dati. Il reclutamento potrà continuare senza soluzione di continuità al componente di Fase II all'ultima dose MTD raccomandata, in consultazione con il Comitato per la sicurezza della sperimentazione, a meno che non sia ritenuto necessario interrompere il reclutamento L'ipotesi iniziale di MTD è al livello di combinazione di dose 4, tuttavia per esercitare attenzione, il livello di dose 2 è definito come il livello di dose iniziale.

Livelli di dose

1. 8mg/m2 Romidepsin (giorni 1, 8, 15), 20/36mg/m2 Carfilzomib (giorni 1, 2, 8, 9, 15, 16)
2. (Dose iniziale) 10 mg/m2 Romidepsin (giorni 1, 8, 15), 20/36 mg/m2 Carfilzomib (giorni 1, 2, 8, 9, 15, 16)
3. 10 mg/m2 Romidepsin (giorni 1, 8, 15), 20/45 mg/m2 Carfilzomib (giorni 1, 2, 8, 9, 15, 16)
4. 12mg/m2 Romidepsin (giorni 1, 8, 15), 20/45mg/m2 Carfilzomib (giorni 1, 2, 8, 9, 15, 16)
5. 12mg/m2 Romidepsin (giorni 1, 8, 15), 20/56mg/m2 Carfilzomib (giorni 1, 2, 8, 9, 15, 16)
6. 14 mg/m2 Romidepsin (giorni 1, 8, 15), 20/56 mg/m2 Carfilzomib (giorni 1, 2, 8, 9, 15, 16) Per tutti i livelli di dose, la dose di carfilzomib sarà di 20 mg/m2 per i primi 2 dosi (es. giorno 1 e 2 del ciclo 1), salendo alla dose target per le dosi e i cicli successivi.

Una volta definito l'MTD, i pazienti reclutati a una dose inferiore possono ricevere l'MTD per eventuali successivi cicli di trattamento a discrezione dello sperimentatore curante e del capo sperimentatore.

Il componente di fase II mirerà a fornire una stima preliminare dell'attività in 28 pazienti alla combinazione MTD stabilita nella fase I. La componente di fase II si basa sul design a braccio singolo, a stadio singolo di A'Hern e utilizzerebbe i pazienti assegnati all'MTD nella fase I. I pazienti saranno reclutati per un periodo di 36 mesi e riceveranno un minimo di 8 cicli di trattamento. I pazienti continueranno a essere seguiti per la progressione e la sopravvivenza fino alla fine della sperimentazione.