Nilotinib en la enfermedad de Parkinson (NILO-PD)

Criterios de inclusión; Cohorte 1 y 2:

1. EP idiopática basada en los criterios diagnósticos del Banco de Cerebros del Reino Unido.
2. Cualquier raza y género, edad 40-79
3. Capaz de leer y comprender inglés con la capacidad de proporcionar un consentimiento informado voluntario mediante la firma del formulario de consentimiento informado (ICF)
4. Dispuesto a cumplir con todos los procedimientos del estudio, incluidas múltiples punciones lumbares (LP)
5. Debe estar en un régimen estable de medicamentos que actúan sobre el sistema nervioso central (si corresponde) durante al menos 30 días antes de la visita inicial (p. ej., benzodiazepinas, antidepresivos, hipnóticos)

Criterios de inclusión específicos para la Cohorte 1:

6a. Diagnóstico de DP de duración > 5 años 7a. Etapa de la escala de Hoehn & Yahr (H&Y) > 2 y < 4 en el estado ON 8a. Debe estar en un régimen estable de medicamentos para la EP, que incluya levodopa, durante al menos 30 días antes de la visita de selección.

a. Se permitirá el tratamiento con inhibidores de la monoaminooxidasa B (MAO-B) siempre que la dosis haya sido estable durante 60 días antes de la línea de base

Criterios de inclusión específicos para la Cohorte 2:

6b. Diagnóstico de DP de duración < 3 años 7b. Estadio H&Y ≤ 2 8b. Participantes que actualmente NO reciben terapia sintomática (ST) (levodopa, agonistas de la dopamina e inhibidores de la monoaminooxidasa B (MAO-B)) y NO se prevé que requieran ST durante al menos 3 meses desde la inscripción.

a. Se permitirá el tratamiento con amantadina o un agente anticolinérgico siempre que la dosis haya sido estable durante 30 días antes de la selección y se mantenga estable durante la duración del estudio.

Criterio de exclusión; Cohortes 1 y 2:

1. Diagnóstico del parkinsonismo atípico
2. Antecedentes de trastorno bipolar o depresión mayor, o presencia de depresión activa definida como una puntuación del Inventario de Depresión de Beck II (BDI-II) >17
3. Antecedentes de un intento de suicidio en los últimos 5 años o ideas suicidas activas
4. Antecedentes de esquizofrenia o trastornos del espectro esquizofrénico
5. Historial de hipopotasemia o hipomagnesemia no controlada, o evidencia de laboratorio de tal en el cribado
6. Antecedentes de arritmia cardíaca, síndrome de QT largo o un intervalo QT corregido (QTcF) ≥450 ms en la visita de selección 1

7. Tratado dentro de los 30 días anteriores a la aleatorización o al uso planificado durante el ensayo con cualquiera de las siguientes clases de medicamentos concomitantes:

   1. Fármacos antiarrítmicos de clase IA o III
   2. Fármacos que prolongan el intervalo QT
   3. Inhibidores o inductores fuertes de CYP3A4
   4. anticoagulantes
   5. Inhibidores de la bomba de protones

8. Una historia clínica, o la presencia activa de una afección cardiovascular, que incluye:

   1. Infarto de miocardio, isquemia cardíaca conocida o angina
   2. Evento cerebrovascular (p. ej., accidente cerebrovascular embólico)
   3. Insuficiencia cardíaca congestiva, bloqueo auriculoventricular (AV) de primer grado sintomático o intervalo PR > 220 ms y todos los bloqueos AV de segundo y tercer grado, bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado, síndrome del seno enfermo u otras alteraciones graves del ritmo cardíaco
   4. Historia de Torsade de Pointes
   5. Otros antecedentes cardiovasculares que, en opinión del investigador del sitio, impedirán la participación en el estudio
9. Antecedentes de enfermedad hepática, incluida la función hepática anormal definida como bilirrubina total > 1,5 veces el límite superior, aspartato aminotransferasa (AST) y/o alanina aminotransferasa (ALT) > 2 veces el límite superior de lo normal o coagulopatía con INR > 1,4
10. Antecedentes de epilepsia o convulsiones en los últimos 6 meses
11. Neoplasia maligna activa o antecedentes de una neoplasia en los 5 años anteriores (excluido el carcinoma de células basales/escamosas)
12. Historia previa de pancreatitis o gastrectomía total o evidencia de función pancreática anormal definida como amilasa y/o lipasa elevada > 2 veces el límite superior de lo normal
13. Diagnóstico del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis crónica clínicamente significativa, como la hepatitis B (VHB) o la hepatitis C (VHC), o antecedentes clínicos o signos de una infección activa
14. Antecedentes de abuso de drogas o alcohol ≤ 5 años
15. Condición médica o psiquiátrica activa que, en opinión del investigador del sitio, debería impedir la participación en el estudio
16. Manejo quirúrgico previo de la EP
17. Participantes que participen en cualquier investigación clínica de medicamentos o dispositivos al mismo tiempo o dentro de los 30 días anteriores a la selección para este estudio
18. Intolerancia severa a la lactosa y galactosa
19. Participantes con evidencia de otras anomalías de laboratorio significativas que, en opinión del investigador del sitio o del monitor clínico, deberían impedir la participación en el estudio.
20. Hipersensibilidad conocida o contraindicación a los fármacos del estudio (nilotinib o placebo correspondiente) o sus componentes.
21. Mujeres participantes en edad fértil. Las participantes femeninas deben ser posmenopáusicas, poshisterectomía o tener una infertilidad documentada basada en una condición médica o quirúrgica conocida.
22. Participantes con antecedentes de supresión de la médula ósea o evidencia de mielosupresión persistente definida como recuento absoluto de neutrófilos <1,8 X 109/L, anemia significativa o trombocitopenia definida como recuento de plaquetas <100 X 109/L

Criterios de exclusión específicos para la Cohorte 1:

22a. Diagnóstico de demencia basado en la evaluación del médico o una puntuación de la Evaluación Cognitiva de Montreal (MoCA) < 21 al inicio

Criterios de exclusión específicos para la Cohorte 2:

22b. Puntuación MoCA < 26 al inicio 23b. Tratado dentro de los 60 días previos a la aleatorización o que se espera que requiera tratamiento dentro de los 3 meses posteriores a la aleatorización con cualquier ST (incluyendo levodopa y agonistas de la dopamina)

a. Se permitirá el tratamiento con amantadina o un agente anticolinérgico siempre que la dosis haya sido estable durante 30 días antes de la selección y se mantenga estable durante la duración del estudio.