Nilotinib u Parkinsonovy choroby (NILO-PD)

Kritéria pro zařazení; Kohorta 1 a 2:

1. Idiopatická PD založená na diagnostických kritériích UK Brain Bank.
2. Jakákoli rasa a pohlaví, věk 40-79
3. Schopnost číst a rozumět angličtině s možností poskytnout dobrovolný informovaný souhlas podpisem formuláře informovaného souhlasu (ICF)
4. Ochota dodržovat všechny studijní postupy včetně vícečetných lumbálních punkcí (LP)
5. Musí být na stabilním režimu léků působících na centrální nervový systém (pokud jsou použitelné) po dobu alespoň 30 dnů před základní návštěvou (např. benzodiazepiny, antidepresiva, hypnotika)

Kritéria zahrnutí specifická pro kohortu 1:

6a. Diagnóza trvání PD > 5 let 7a. Stupeň Hoehn & Yahr scale (H&Y) > 2 a < 4 ve stavu ON 8a. Musí být na stabilním režimu léků na PD, včetně levodopy, po dobu nejméně 30 dnů před screeningovou návštěvou

A. Léčba inhibitory monoaminooxidázy B (MAO-B) bude povolena za předpokladu, že dávka bude stabilní po dobu 60 dnů před výchozí hodnotou

Kritéria zahrnutí specifická pro kohortu 2:

6b. Diagnóza trvání PD < 3 roky 7b. Fáze H&Y ≤ 2 8b. Účastníci, kteří v současné době NEdostávají symptomatickou terapii (ST) (levodopa, agonisté dopaminu a inhibitory monoaminooxidázy B (MAO-B)) a NEPROPOJUJE SE, že budou potřebovat ST po dobu alespoň 3 měsíců od zařazení.

A. Léčba amantadinem nebo anticholinergním činidlem bude povolena za předpokladu, že dávka byla stabilní po dobu 30 dnů před screeningem a zůstane stabilní po dobu trvání studie

Kritéria vyloučení; Kohorty 1 a 2:

1. Diagnostika atypického parkinsonismu
2. Anamnéza bipolární poruchy nebo velké deprese nebo přítomnost aktivní deprese definované jako skóre Beck Depression Inventory II (BDI-II) >17
3. Anamnéza pokusu o sebevraždu během posledních 5 let nebo aktivní sebevražedné myšlenky
4. Anamnéza schizofrenie nebo poruch schizofrenního spektra
5. Nekontrolovaná hypokalémie nebo hypomagnezémie v anamnéze nebo jejich laboratorní důkazy při screeningu
6. Anamnéza srdeční arytmie, syndromu dlouhého QT intervalu nebo korigovaného QT intervalu (QTcF) ≥450 ms při screeningové návštěvě 1

7. Léčeno během 30 dnů před randomizací nebo plánovaným použitím během studie některou z následujících tříd současně podávaných léků:

   1. Antiarytmika třídy IA nebo III
   2. léky prodlužující QT interval
   3. Silné inhibitory nebo induktory CYP3A4
   4. Antikoagulancia
   5. Inhibitory protonové pumpy

8. Klinická anamnéza nebo aktivní přítomnost kardiovaskulárního onemocnění včetně:

   1. Infarkt myokardu, známá srdeční ischemie nebo angina pectoris
   2. Cévní mozková příhoda (např. embolická mrtvice)
   3. Městnavé srdeční selhání, symptomatická atrioventrikulární (AV) blokáda prvního stupně nebo PR interval > 220 ms a všechna AV blokáda druhého a třetího stupně, atrioventrikulární blok druhého nebo třetího stupně, syndrom nemocného sinusu nebo jiné závažné poruchy srdečního rytmu
   4. Historie Torsade de Pointes
   5. Jiná kardiovaskulární anamnéza, která podle názoru zkoušejícího bude vylučovat účast ve studii
9. Onemocnění jater v anamnéze, včetně abnormální jaterní funkce definované jako celkový bilirubin > 1,5násobek horní hranice, aspartátaminotransferáza (AST) a/nebo alaninaminotransferáza (ALT) >2násobek horní hranice normy nebo koagulopatie s INR > 1,4
10. Anamnéza epilepsie nebo záchvatu během posledních 6 měsíců
11. Aktivní malignita nebo novotvar v anamnéze v předchozích 5 letech (kromě bazocelulárního/skvamocelulárního karcinomu)
12. Předchozí anamnéza pankreatitidy nebo totální gastrektomie nebo známky abnormální funkce slinivky břišní definované jako zvýšená amyláza a/nebo lipáza > 2násobek horní hranice normálu
13. Diagnóza viru lidské imunodeficience (HIV), klinicky významné chronické hepatitidy, jako je hepatitida B (HBV) nebo hepatitida C (HCV), nebo klinická anamnéza nebo známky aktivní infekce
14. Anamnéza zneužívání drog nebo alkoholu ≤ 5 let
15. Aktivní zdravotní nebo psychiatrický stav, který by podle názoru zkoušejícího měl bránit účasti ve studii
16. Předchozí chirurgické řešení PD
17. Účastníci, kteří se účastní klinického hodnocení jakéhokoli léku nebo zařízení současně nebo do 30 dnů před screeningem pro tuto studii
18. Těžká intolerance laktózy a galaktózy
19. Účastníci s prokázanými jinými významnými laboratorními abnormalitami, které by podle názoru zkoušejícího pracoviště nebo klinického monitoru měly zabránit účasti ve studii
20. Známá přecitlivělost nebo kontraindikace studovaných léků (nilotinib nebo odpovídající placebo) nebo jejich složek.
21. Ženy ve fertilním věku. Účastnice musí být po menopauze, po hysterektomii nebo musí mít zdokumentovanou neplodnost na základě známého zdravotního nebo chirurgického stavu
22. Účastníci s anamnézou suprese kostní dřeně nebo prokázanou perzistentní myelosupresí definovanou jako absolutní počet neutrofilů <1,8 x 109/l, významnou anémií nebo trombocytopenií definovanou jako počet krevních destiček < 100 x 109/l

Kritéria vyloučení specifická pro kohortu 1:

22a. Diagnóza demence na základě hodnocení lékaře nebo skóre Montreal Cognitive Assessment (MoCA) < 21 na začátku

Kritéria vyloučení specifická pro kohortu 2:

22b. MoCA skóre < 26 na začátku 23b. Léčeno během 60 dnů před randomizací nebo se očekává, že bude vyžadovat léčbu do 3 měsíců od randomizace jakýmkoli ST (včetně levodopy a agonistů dopaminu)

A. Léčba amantadinem nebo anticholinergním činidlem bude povolena za předpokladu, že dávka byla stabilní po dobu 30 dnů před screeningem a zůstane stabilní po dobu trvání studie