MM-398 y ramucirumab en el tratamiento de pacientes con cáncer gástrico o adenocarcinoma de la unión gastroesofágica

Criterios de inclusión:

• El paciente tiene un diagnóstico histopatológico o citológico confirmado de adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica (UGE).
• El paciente tiene enfermedad metastásica o enfermedad localmente avanzada e irresecable que es evaluable mediante imágenes radiológicas según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos, Versión 1.1 (RECIST 1.1). (Los candidatos a MRI deben tener una enfermedad medible en el hígado.
• El paciente ha documentado progresión de la enfermedad o intolerancia a la quimioterapia durante la quimioterapia de primera línea basada en platino para la enfermedad metastásica, o durante o dentro de los 6 meses posteriores a la última dosis de terapia neoadyuvante o adyuvante.
• Se permiten líneas de terapia adicionales siempre que el paciente haya recibido un componente de platino y/o fluoropirimidina. Se permite la exposición a un agente antiangiogénico (ya sea un tratamiento aprobado o experimental). La exposición a la terapia antineoplásica además de platinos y/o fluoropirimidinas es aceptable si los agentes se usaron en el entorno metastásico o neoadyuvante/adyuvante de primera línea.
• El paciente tiene un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1000/microlitro (mcL)
• Plaquetas >= 75.000/mcL
• Bilirrubina total < 1,5 x límite superior institucional de la normalidad
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SPGT]) =< 2,5 x límite superior institucional de la normalidad para pacientes sin metástasis hepáticas y =< 5 x límite superior institucional límite de lo normal para pacientes sin metástasis en el hígado
• Creatinina < 1,5 x límite superior institucional de la normalidad
• Razón internacional normalizada (INR) < 1,5 x LSN y tiempo de tromboplastina parcial < 5 segundos por encima del límite superior normal (LSN), a menos que el paciente esté recibiendo tratamiento anticoagulante. Los pacientes que reciben terapia anticoagulante de dosis completa deben recibir una dosis estable de terapia anticoagulante oral o heparina de bajo peso molecular durante un mínimo de 14 días. Los pacientes que reciben warfarina deben tener un INR < 3,0 x LSN y no haber sangrado en los 14 días previos a la primera dosis de ramucirumab o una condición patológica que conlleve un alto riesgo de sangrado, como tumores que involucren vasos principales o várices conocidas
• El paciente ha dado su consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento específico del estudio y está dispuesto a cumplir con los cronogramas y las pruebas del protocolo.
• El paciente tiene una expectativa de vida estimada de > 12 semanas a juicio del investigador
• El paciente tiene una resolución de grado 1 según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) Versión 4.0 (Instituto Nacional del Cáncer [NCI] 2009), de todos los efectos tóxicos clínicamente significativos de la terapia anticancerígena anterior. Se permite la neuropatía de grado 2 estable. Se puede considerar a los pacientes con toxicidades no graves y que no pongan en peligro la vida, como alopecia, alteración del gusto o cambios en las uñas.
• El paciente, si es hombre, es estéril (incluida la vasectomía confirmada por análisis de semen posterior a la vasectomía) o acepta usar un método anticonceptivo confiable y no donar esperma durante el estudio y durante al menos 12 semanas después de la última dosis del tratamiento del estudio.
• La paciente, si es mujer, es estéril quirúrgicamente, es posmenopáusica o acepta usar un método anticonceptivo altamente efectivo durante el estudio y durante las 12 semanas posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio. Un "método de control de la natalidad altamente efectivo" se define como uno que resulta en una baja tasa de fallas (es decir, < 1% por año) cuando se usa de manera consistente y correcta.

• La paciente, si es mujer y en edad fértil, debe tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 7 días anteriores a la inscripción. Una mujer en edad fértil es cualquier mujer (independientemente de su orientación sexual, que se haya sometido a una ligadura de trompas o que permanezca célibe por elección) que cumpla con los siguientes criterios:

  • No se ha sometido a una histerectomía u ovariectomía bilateral; o
  • No ha sido posmenopáusica natural durante al menos 12 meses consecutivos (es decir, ha tenido menstruación en cualquier momento en los 12 meses consecutivos anteriores)

Criterio de exclusión:

• El paciente tiene cáncer gástrico de células escamosas o indiferenciado.
• El paciente recibió terapia sistémica dentro de los 28 días anteriores a la inscripción.
• El paciente recibió radioterapia dentro de los 14 días anteriores a la inscripción. La radioterapia paliativa durante el estudio, si está clínicamente indicada, se puede considerar después de consultar con el investigador principal (PI). Cualquier lesión que requiera radioterapia paliativa o que haya sido irradiada previamente no puede ser considerada para la evaluación de la respuesta.
• El paciente tiene metástasis cerebrales documentadas, enfermedad leptomeníngea o compresión descontrolada de la médula espinal. No se requiere cribado de pacientes asintomáticos.
• El paciente tiene un trastorno hemorrágico significativo o vasculitis o ha tenido un episodio hemorrágico de grado >= 3 en las 12 semanas anteriores a la inscripción.
• El paciente experimentó cualquier evento tromboembólico arterial, incluidos infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio, en los 6 meses anteriores a la inscripción.
• El paciente tiene insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (ICC; New York Heart Association IIIV) o arritmia cardíaca sintomática o mal controlada
• El paciente tiene hipertensión no controlada, tal como se define en CTCAE versión 4.0, antes de iniciar el tratamiento del estudio, a pesar de la intervención antihipertensiva. La versión 4.0 de CTCAE define la hipertensión no controlada como hipertensión de grado > 2; clínicamente, el paciente continúa experimentando presión arterial elevada (sistólica > 160 mmHg y/o diastólica > 100 mmHg) a pesar de los medicamentos)
• El paciente se sometió a una cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores al inicio o la colocación del dispositivo de acceso venoso central dentro de los 7 días anteriores a la inscripción.
• El paciente planea someterse a una cirugía mayor electiva durante el transcurso del ensayo.
• El paciente tiene antecedentes de perforación o fístula gastrointestinal (GI) en los 6 meses anteriores a la inscripción.
• El paciente tiene antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal o enfermedad de Crohn que requiere intervención médica (medicamentos inmunomoduladores o inmunosupresores o cirugía) < 12 meses antes de la inscripción
• El paciente tiene una obstrucción intestinal aguda o subaguda o antecedentes de diarrea crónica que se considera clínicamente significativa en opinión del investigador.

• El paciente tiene cualquiera de los siguientes:

  • Cirrosis a un nivel de Child-Pugh B (o peor)
  • Cirrosis (cualquier grado) y antecedentes de encefalopatía hepática o ascitis clínicamente significativa como resultado de la cirrosis. La ascitis clínicamente significativa se define como ascitis resultante de cirrosis y que requiere tratamiento continuo con diuréticos y/o paracentesis.
• El paciente tiene una alergia conocida o hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del tratamiento del estudio.
• El paciente está actualmente inscrito en un ensayo clínico que involucra un producto en investigación o el uso no aprobado de un fármaco o está inscrito simultáneamente en cualquier otro tipo de investigación médica que no se considere científica o médicamente compatible con este estudio. Los pacientes que participan en encuestas o estudios observacionales son elegibles para participar en este estudio.

• El paciente tiene una enfermedad o afección médica grave que incluye, entre otras, las siguientes:

  • Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana o enfermedad relacionada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida
  • Infección clínicamente grave activa o no controlada
• La paciente está embarazada o amamantando.

• El paciente tiene una neoplasia maligna activa concurrente distinta de las siguientes:

  • Cáncer de piel no melanomatoso adecuadamente tratado
  • Carcinoma in situ del cuello uterino tratado curativamente u otro carcinoma no invasivo o neoplasia in situ
• El paciente tiene antecedentes de malignidad previa pero ha estado libre de enfermedad durante < 2 años antes de la inscripción
• El paciente tiene una herida grave que no cicatriza: (a) herida, (b) úlcera péptica o (c) fractura ósea, dentro de los 28 días anteriores a la inscripción
• El paciente experimentó cualquier evento tromboembólico venoso (TEV) de grado 3 o 4 que el investigador considere potencialmente mortal o que sea sintomático y no se trate adecuadamente con terapia anticoagulante, dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción.
• No se puede someter a una resonancia magnética debido a la presencia de metal errante, marcapasos cardíacos, bombas para el dolor u otros dispositivos incompatibles con la resonancia magnética (solo grupo de resonancia magnética)
• Tratado con hierro parenteral en las 4 semanas previas (solo grupo de resonancia magnética)

• Evidencia de sobrecarga de hierro según lo determinado por (solo grupo de resonancia magnética)

  • Saturación de transferrina en ayunas > 45% y/o
  • Niveles de ferritina sérica > 1000 ng/ml
• El paciente tiene cualquier condición (por ejemplo, psicológica, geográfica o médica) que no permite el cumplimiento del estudio y los procedimientos de seguimiento o sugiere que el paciente, en opinión del investigador, no es un candidato apropiado para el estudio.