Quimiorradiación seguida de durvalumab en pacientes de alto riesgo o de edad avanzada con NSCLC en estadio III (ESR1814205)

Criterios de inclusión:

1. Los participantes deben tener cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IIIA-C confirmado histológica o citológicamente (AJCC 8.ª edición), que será tratado con intención curativa.
2. Los participantes deben haber sido considerados médicamente inoperables por el equipo multidisciplinario o la junta de tumores.
3. Los participantes deben haber sido estadificados con una PET/CT dentro de los 30 días posteriores a la inscripción
4. Los pacientes deben haberse sometido a una resonancia magnética cerebral con contraste intravenoso, o una tomografía computarizada cerebral si la resonancia magnética no es factible, que confirme que no hay evidencia de metástasis cerebrales, dentro de los 30 días posteriores a la inscripción.
5. Los participantes deben ser ancianos (mayores de 70 años y PS 0-1) o mayores de 18 años Y riesgo bajo (ECOG 2)
6. Lo ideal es que los participantes se sometan a una biopsia por ecografía endobronquial (EBUS) o una mediastinoscopia para confirmar el estado de los ganglios, pero se puede aplazar si las características de las imágenes PET/CT son muy indicativas de metástasis en los ganglios.
7. Los participantes deben tener una esperanza de vida de >6 meses.
8. Los participantes deben tener una función normal de los órganos y la médula: leucocitos >3000/mcL; RAN >1500/mcL; PLT>100000/mcL; Hemoglobina ≥9,0 g/dL
9. Bilirrubina sérica ≤1.5 x límite superior normal institucional (LSN)
10. AST/ALT <2,5 x límite superior institucional de la normalidad

11. Aclaramiento de creatinina (CL) medido > 40 ml/min o CL de creatinina calculado > 40 ml/min mediante la fórmula de Cockcroft-Gault

    Hombres:

    Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Edad) 72 x creatinina sérica (mg/dL)

    Hembras:

    Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Edad) x 0,85 72 x creatinina sérica (mg/dL)

12. Los pacientes deben ser capaces de dar un consentimiento informado firmado que incluya el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado (ICF) y en este protocolo. Consentimiento informado por escrito y cualquier autorización requerida localmente (p. ej., Ley de Responsabilidad y Portabilidad de Seguros Médicos en EE. UU., Directiva de Privacidad de Datos de la Unión Europea [UE] en la UE) obtenida del paciente/representante legal antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidos evaluaciones de detección. Si el estudio incluye Japón, agregue (para pacientes menores de 20 años que se inscriban en Japón, se debe obtener un consentimiento informado por escrito del paciente y su representante legalmente aceptable).
13. Peso corporal >30 kg

14. Evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo urinaria o sérica negativa para pacientes premenopáusicas femeninas. Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos de edad:

    Las mujeres <50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos y si tienen niveles de hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico para la institución o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía).

    Las mujeres ≥50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos, tuvieron menopausia inducida por radiación con última menstruación hace >1 año, tuvieron menopausia inducida por quimioterapia con última menstruación. menstruación hace >1 año, o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía).

15. El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.

Criterio de exclusión:

1. Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar al carboplatino, pemetrexed (para pacientes con adenocarcinoma), etopósido (para pacientes con carcinoma de células escamosas) o inmunoterapia
2. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, ICC sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o situaciones psiquiátricas/sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
3. Mujeres embarazadas
4. pacientes VIH positivos
5. Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante los últimos 6 meses
6. Inscripción simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o durante el período de seguimiento de un estudio intervencionista
7. Recibir la última dosis de terapia contra el cáncer (TRC) ≤7 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Si no se ha producido un tiempo de lavado suficiente debido al programa o a las propiedades farmacocinéticas de un agente, se requerirá un período de lavado más largo, según lo acordado por AstraZeneca/MedImmune y el investigador.

8. Cualquier toxicidad no resuelta NCI CTCAE Grado ≥2 de terapia anticancerígena previa con la excepción de alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión

   1. Los pacientes con neuropatía de grado ≥2 serán evaluados caso por caso después de consultar con el médico del estudio.
   2. Los pacientes con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que exacerben con el tratamiento con durvalumab pueden incluirse solo después de consultar con el médico del estudio.
9. Cualquier quimioterapia concurrente, IP, terapia biológica u hormonal para el tratamiento del cáncer. Es aceptable el uso simultáneo de terapia hormonal para afecciones no relacionadas con el cáncer (p. ej., terapia de reemplazo hormonal).
10. Procedimiento quirúrgico mayor (según lo definido por el investigador) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de IP. Nota: La cirugía local de lesiones aisladas con intención paliativa es aceptable.
11. Historia del trasplante alogénico de órganos.

12. Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con la excepción de la diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]). Son excepciones a este criterio las siguientes:

    1. Pacientes con vitíligo o alopecia
    2. Pacientes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal
    3. Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica.
    4. Se pueden incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el médico del estudio.
    5. Pacientes con enfermedad celíaca controlados solo con dieta
13. Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitar el cumplimiento del requisito del estudio, aumentar sustancialmente el riesgo de incurrir en EA o comprometer la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito

14. Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria excepto por

    1. Neoplasia tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥ 5 años antes de la primera dosis de IP y de bajo riesgo potencial de recurrencia
    2. Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
    3. Carcinoma in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad
15. Antecedentes de carcinomatosis leptomeníngea
16. Intervalo QT medio corregido para la frecuencia cardíaca utilizando la fórmula de Fridericia (QTcF) ≥470 ms calculado a partir de 3 ECG (dentro de 15 minutos con 5 minutos de diferencia) <<para monoterapia con durvalumab.
17. Antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa
18. Infección activa, incluida la tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y pruebas de TB de acuerdo con la práctica local), hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB (HBsAg)), hepatitis C o virus de la inmunodeficiencia humana ( anticuerpos VIH 1/2 positivos). Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. Los pacientes positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.

19. Uso actual o anterior de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de durvalumab. Son excepciones a este criterio las siguientes:

    1. Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones locales de esteroides (p. ej., inyección intraarticular)
    2. Corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas que no excedan <<10 mg/día>> de prednisona o su equivalente
    3. Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada)
20. Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días previos a la primera dosis de IP. Nota: Los pacientes, si están inscritos, no deben recibir la vacuna viva mientras reciben IP y hasta 30 días después de la última dosis de IP.
21. Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando o pacientes masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no están dispuestos a emplear un método anticonceptivo efectivo desde la detección hasta 90 días después de la última dosis de durvalumab en monoterapia.
22. Alergia conocida o hipersensibilidad a cualquiera de los fármacos del estudio o cualquiera de los excipientes del fármaco del estudio.
23. Aleatorización previa o tratamiento en un estudio clínico anterior de durvalumab independientemente de la asignación del brazo de tratamiento.

24. Pacientes que hayan recibido previamente anti-PD-1, anti PD-L1, incluidos durvalumab o anti CTLA-4:

    1. No debe haber experimentado una toxicidad que condujo a la interrupción permanente de la inmunoterapia previa.
    2. Todos los AA mientras recibían inmunoterapia previa deben haberse resuelto por completo o resueltos al valor inicial antes de la selección para este estudio.
    3. No debe haber experimentado un EA relacionado con el sistema inmunitario ≥Grado 3 o un EA neurológico u ocular relacionado con el sistema inmunológico de cualquier grado mientras recibía inmunoterapia previa. NOTA: Los pacientes con EA endócrinos de ≤ Grado 2 pueden inscribirse si se mantienen estables con la terapia de reemplazo adecuada y son asintomáticos.
    4. No debe haber requerido el uso de inmunosupresión adicional que no sean corticosteroides para el manejo de un EA, no haber experimentado la recurrencia de un EA si se volvió a desafiar y no requerir actualmente dosis de mantenimiento de > 10 mg de prednisona o equivalente por día.
25. El juicio del investigador de que el paciente no es apto para participar en el estudio y es poco probable que el paciente cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.

Los procedimientos para el retiro de pacientes inscritos incorrectamente se presentan en la Sección 4.3 Retiro de pacientes del tratamiento del estudio y/o