Chemoradiace následovaná durvalumabem u pacientů s nízkým rizikem a/nebo starších pacientů s NSCLC stadia III (ESR1814205)

Kritéria pro zařazení:

1. Účastníci musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzené stadium IIIA-C (AJCC 8. vydání) nemalobuněčného karcinomu plic, který bude léčen s kurativním záměrem.
2. Účastníci museli být považováni za zdravotně nefunkční multidisciplinární tým/nádorová rada
3. Účastníci musí mít nastudováno PET/CT do 30 dnů od zápisu
4. Pacienti musí do 30 dnů od zařazení podstoupit vyšetření MRI Brain w/IV kontrast nebo CT mozku, pokud MRI není proveditelné, což nepotvrzuje žádné známky mozkových metastáz.
5. Účastníci musí být starší (70 let nebo starší a PS 0-1) nebo starší 18 let A nízké riziko (ECOG 2)
6. Účastníci ideálně podstoupí endobronchiální ultrazvukovou biopsii (EBUS) nebo mediastinoskopii k potvrzení stavu uzlin, ale mohou být odloženi, pokud charakteristiky PET/CT zobrazení vysoce naznačují uzlové metastázy
7. Účastníci by měli mít očekávanou délku života > 6 měsíců
8. Účastníci musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně: Leukocyty >3000/mcL; ANC >1500/mcl; PLT>100000/mcl; Hemoglobin ≥9,0 g/dl
9. Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN)
10. AST/ALT <2,5 x ústavní horní hranice normálu

11. Naměřená clearance kreatininu (CL) >40 ml/min nebo vypočtená clearance kreatininu >40 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce

    Muži:

    CL kreatininu (ml/min) = hmotnost (kg) x (140 – věk) 72 x sérový kreatinin (mg/dl)

    Ženy:

    CL kreatininu (ml/min) = hmotnost (kg) x (140 – věk) x 0,85 72 x sérový kreatinin (mg/dl)

12. Pacienti musí být schopni dát podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými ve formuláři informovaného souhlasu (ICF) a v tomto protokolu. Písemný informovaný souhlas a jakékoli místně požadované povolení (např. zákon o přenositelnosti a odpovědnosti zdravotního pojištění v USA, směrnice Evropské unie [EU] o ochraně osobních údajů v EU) získané od pacienta/zákonného zástupce před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, včetně screeningová hodnocení. Pokud studie zahrnuje Japonsko, přidejte (U pacientů ve věku < 20 let a zapsaných v Japonsku by měl být získán písemný informovaný souhlas od pacienta a jeho právně přijatelného zástupce.)
13. Tělesná hmotnost > 30 kg

14. Důkaz o postmenopauzálním stavu nebo negativním těhotenském testu v moči nebo séru u žen před menopauzou. Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Platí následující požadavky specifické pro věk:

    Ženy mladší 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a pokud mají hladiny luteinizačního hormonu a folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí pro ústav nebo podstoupila chirurgickou sterilizaci (oboustrannou ooforektomii nebo hysterektomii).

    Ženy ve věku ≥ 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenní hormonální léčby, měly radiačně indukovanou menopauzu s poslední menstruací před > 1 rokem, měly chemoterapií indukovanou menopauzu s poslední menses před > 1 rokem, nebo podstoupil chirurgickou sterilizaci (bilaterální ooforektomii, bilaterální salpingektomii nebo hysterektomii).

15. Pacient je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.

Kritéria vyloučení:

1. Alergické reakce v anamnéze připisované sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako karboplatina, pemetrexed (pro pacienty s adenokarcinomem), etoposid (pro pacienty s spinocelulárním karcinomem) nebo imunoterapie
2. Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení na probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické CHF, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii nebo psychiatrické/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
3. Těhotná žena
4. HIV pozitivní pacienti
5. Účast v jiné klinické studii s hodnoceným přípravkem během posledních 6 měsíců
6. Souběžné zařazení do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo během období sledování intervenční studie
7. Příjem poslední dávky protinádorové terapie (CRT) ≤ 7 dní před první dávkou studovaného léku. Pokud nenastane dostatečná doba vymytí kvůli rozvrhu nebo PK vlastnostem látky, bude vyžadována delší doba vymytí, jak se dohodlo AstraZeneca/MedImmune a zkoušející.

8. Jakákoli nevyřešená toxicita NCI CTCAE stupeň ≥2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení

   1. Pacienti s neuropatií stupně ≥2 budou hodnoceni případ od případu po konzultaci se studijním lékařem.
   2. Pacienti s ireverzibilní toxicitou, u kterých se neočekává, že by se při léčbě durvalumabem exacerbovali, mohou být zařazeni pouze po konzultaci s lékařem studie.
9. Jakákoli souběžná chemoterapie, IP, biologická nebo hormonální terapie pro léčbu rakoviny. Současné použití hormonální terapie pro stavy nesouvisející s rakovinou (např. hormonální substituční terapie) je přijatelné.
10. Velký chirurgický zákrok (jak je definován zkoušejícím) během 28 dnů před první dávkou IP. Poznámka: Lokální operace izolovaných lézí pro paliativní záměr je přijatelná.
11. Alogenní transplantace orgánů v anamnéze.

12. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]). Následující výjimky z tohoto kritéria:

    1. Pacienti s vitiligem nebo alopecií
    2. Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci
    3. Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
    4. Pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci s lékařem studie
    5. Pacienti s celiakií kontrolovaní pouze dietou
13. Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, intersticiální plicní onemocnění, závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by mohly omezit dodržování požadavků studie, podstatně zvýšit riziko vzniku AE nebo ohrozit schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas

14. Anamnéza jiné primární malignity kromě

    1. Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥ 5 let před první dávkou IP a s nízkým potenciálním rizikem recidivy
    2. Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění
    3. Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění
15. Leptomeningeální karcinomatóza v anamnéze
16. Průměrný interval QT korigovaný na srdeční frekvenci pomocí Fridericiina vzorce (QTcF) ≥470 ms vypočtený ze 3 EKG (do 15 minut s odstupem 5 minut) <<pro monoterapii durvalumabem.
17. Historie aktivní primární imunodeficience
18. Aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování na TBC v souladu s místní praxí), hepatitida B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu HBV (HBsAg)), hepatitida C nebo virus lidské imunodeficience ( pozitivní HIV 1/2 protilátky). Vhodné jsou pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost jádrové protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg). Pacienti pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA.

19. Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou durvalumabu. Následující výjimky z tohoto kritéria:

    1. Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce)
    2. Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahující <10 mg/den>> prednisonu nebo jeho ekvivalentu
    3. Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření)
20. Příjem živé atenuované vakcíny do 30 dnů před první dávkou IP. Poznámka: Pacienti, pokud jsou zařazeni, by neměli dostávat živou vakcínu během IP a až 30 dnů po poslední dávce IP.
21. Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebo pacientky nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci od screeningu do 90 dnů po poslední dávce monoterapie durvalumabem.
22. Známá alergie nebo přecitlivělost na kterékoli ze studovaných léčiv nebo na kteroukoli pomocnou látku studovaného léčiva.
23. Předchozí randomizace nebo léčba v předchozí klinické studii s durvalumabem bez ohledu na zařazení do léčebné větve.

24. Pacienti, kteří dříve dostávali anti-PD-1, anti PD-L1, včetně durvalumabu nebo anti CTLA-4:

    1. Nesmí mít toxicitu, která by vedla k trvalému přerušení předchozí imunoterapie.
    2. Všechny AE při předchozí imunoterapii musí před screeningem pro tuto studii zcela vymizet nebo vymizet na výchozí hodnotu.
    3. Nesmí mít během předchozí imunoterapie AE související s imunitou ≥3. stupně nebo s imunitou související neurologickou nebo oční AE jakéhokoli stupně. POZNÁMKA: Pacienti s endokrinní AE ≤ 2. stupně se mohou zapsat, pokud jsou stabilně udržováni na vhodné substituční léčbě a jsou asymptomatičtí.
    4. Nesmí vyžadovat použití další imunosuprese jiné než kortikosteroidy k léčbě AE, nemělo by se u nich objevit recidiva AE, pokud byla znovu vyvolána, a v současné době nevyžaduje udržovací dávky > 10 mg prednisonu nebo ekvivalentu denně.
25. Úsudek zkoušejícího, že pacient není vhodný k účasti ve studii a že je nepravděpodobné, že by pacient dodržoval studijní postupy, omezení a požadavky.

Postupy pro stažení nesprávně zařazených pacientů jsou uvedeny v části 4.3 Stažení pacientů ze studijní léčby a/nebo studie