Nedisertib y radioterapia, seguidos de temozolomida para el tratamiento de pacientes con glioblastoma no metilado MGMT o gliosarcoma recién diagnosticados

Criterios de inclusión:

• Formulario de consentimiento informado firmado (ICF)
• Capacidad y disposición para cumplir con el requisito del protocolo de estudio.
• Glioma o gliosarcoma de grado IV (GBM) de la Organización Mundial de la Salud (OMS) confirmado histológicamente, tipo salvaje IDH
• Documentación de GBM no metilado de MGMT por prueba en cualquier laboratorio certificado por la Enmienda de Mejora de Laboratorio Clínico (CLIA)
• Los pacientes deben haberse sometido a una cirugía o biopsia cerebral y no deben haber tenido ningún otro tratamiento después de la cirugía.
• Tener un estado funcional de Karnofsky (KPS) de >= 60 o Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) = < 2
• Una resonancia magnética nuclear (RMN) inicial del cerebro obtenida no más de 14 días antes de la inscripción en el estudio con una dosis estable o decreciente de esteroides no superior a 4 mg al día de dexametasona (o una dosis equivalente de otros esteroides) durante al menos 3 días
• Los pacientes deben comenzar el tratamiento dentro de las 8 semanas posteriores al último procedimiento quirúrgico cerebral (biopsia o resección)
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500 /mcL (dentro de los 14 días anteriores al día 1 del estudio)
• Plaquetas >= 100 000/mcL (dentro de los 14 días anteriores al día 1 del estudio)
• Hemoglobina >= 9 g/dL o >= 5,6 mmol/L (dentro de los 14 días anteriores al día 1 del estudio)

• Creatinina sérica =< 1,5 x límite superior normal (ULN) O aclaramiento de creatinina medido o calculado (la tasa de filtración glomerular [TFG] también se puede utilizar en lugar de la creatinina o el aclaramiento de creatinina [CrCl]) >= 60 ml/min para sujetos con niveles de creatinina > 1,5 x ULN institucional (dentro de los 14 días anteriores al día 1 del estudio)

  • El aclaramiento de creatinina debe calcularse según el estándar institucional
• Bilirrubina total en suero =< 1,5 x ULN O bilirrubina directa =< ULN para sujetos con niveles de bilirrubina total > 1,5 x ULN (dentro de los 14 días anteriores al día 1 del estudio)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT]) y alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa sérica de glutamato piruvato [SGPT]) = < 2,5 x ULN (dentro de los 14 días anteriores al día 1 del estudio)
• Relación internacional normalizada (INR) o tiempo de protrombina (PT) = < 1,5 x ULN (dentro de los 14 días anteriores al día 1 del estudio)
• Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = < 1,5 x ULN (dentro de los 14 días anteriores al día 1 del estudio)
• Haber proporcionado tejido de una muestra de tejido de archivo
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 14 días del día 1 del estudio.

• Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a usar 2 métodos anticonceptivos o ser estériles quirúrgicamente

  • Las mujeres en edad fértil son aquellas que no han sido esterilizadas quirúrgicamente o que no han estado libres de menstruaciones durante > 1 año.
• Los sujetos masculinos deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado durante el curso del estudio.
• ETAPA I: en el caso de que los pacientes en etapa I necesiten resección según lo determinen los médicos tratantes durante o después de completar la radioterapia (RT) y si la patología de la lesión resecada no es consistente con GBM recurrente, el paciente puede continuar en el estudio (completar 6 semanas de RT + M3814) si los médicos tratantes lo consideran oportuno. El tejido obtenido en tales circunstancias se analizará como en los sujetos de la Etapa II. Sin embargo, estos casos no contarán para los 5 pacientes que se inscribirán durante la Etapa II. Estos pacientes contribuirán a los criterios de valoración correlativos detallados anteriormente y ORR, OS y PFS como pacientes en estadio II
• ETAPA II: los pacientes cumplen con los criterios anteriores, se beneficiarían de una resección quirúrgica adicional no urgente de al menos una lesión realzada por el médico tratante y darían su consentimiento para someterse a una cirugía después del tratamiento con RT y M3814

Criterio de exclusión:

• Ha recibido braquiterapia intersticial previa, quimioterapia implantada o tratamientos administrados mediante inyección local o administración mejorada por convección. Se excluirá el tratamiento previo con obleas de Gliadel y terapia térmica intersticial con láser (LITT). Se excluirá el tratamiento activo con dispositivos archivados para el tratamiento del tumor, como Optune.
• Participar actualmente o haber participado anteriormente en cualquier otro ensayo terapéutico de GBM recién diagnosticado
• Historial del estado de metilación de MGMT realizado en cualquier laboratorio certificado por CLIA
• Cualquier condición médica grave que interfiera con el cumplimiento de los procedimientos del estudio.
• Neoplasias malignas distintas de la enfermedad en estudio dentro de los 5 años anteriores al día 1 del estudio, con la excepción de aquellas con un riesgo insignificante de metástasis o muerte y con un resultado curativo esperado (como carcinoma in situ del cuello uterino, basal o cáncer de piel de células escamosas, cáncer de próstata localizado tratado quirúrgicamente con intención curativa o carcinoma ductal in situ tratado quirúrgicamente con intención curativa) o bajo vigilancia activa según el tratamiento estándar (p. ej., leucemia linfocítica crónica estadio Rai 0, cáncer de próstata con Gleason puntuación =< 6, y antígeno prostático específico [PSA] =< 10 mg/mL, etc.)
• Tiene enfermedad conocida en la fosa posterior, meningitis gliomatosa, enfermedad extracraneal o enfermedad con realce multicéntrico. La enfermedad multicéntrica se define como sitios discretos de enfermedad que realza el contraste sin anomalías contiguas en T2/recuperación de inversión atenuada por líquido (FLAIR) que requieren distintos puertos de radioterapia. Se permiten las lesiones satélite que están asociadas con un área contigua de anormalidad T2/FLAIR como lesión principal y que están incluidas dentro del mismo puerto de radioterapia que la lesión principal.
• Tiene un historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante todo el ensayo, o no es lo mejor para el sujeto participar. a juicio del medico tratante
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• Está embarazada o amamantando, o espera concebir hijos dentro de la duración prevista del ensayo, a partir de la visita de selección.
• Contraindicación para someterse a resonancias magnéticas
• Incapacidad para cumplir con los procedimientos de estudio y seguimiento

• Signos o síntomas de infección, antibióticos orales o intravenosos (IV) recibidos dentro de las 2 semanas anteriores al día 1 del estudio

  • Los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (p. ej., para la prevención de una infección del tracto urinario o enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles
• Antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
• Administración de una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores al día 1 del estudio o anticipación de que se requerirá dicha vacuna viva atenuada durante el estudio
• Se puede administrar la vacuna contra la influenza. Los pacientes no deben recibir la vacuna contra la influenza viva atenuada (p. ej., FluMist) dentro de las 4 semanas anteriores al día 1 del estudio o en cualquier momento durante el estudio y durante los 5 meses posteriores a la finalización de la temozolomida adyuvante (TMZ)
• Historia del síndrome de QT largo
• Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo de examen físico o hallazgo de laboratorio clínico que haga sospechar razonablemente de una enfermedad o afección que contraindique el uso de M3814 o que pueda afectar la interpretación de los resultados o hacer que el paciente corra un alto riesgo de complicaciones del tratamiento
• Anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el curso del estudio (excluyendo pacientes en Etapa II con resección neuroquirúrgica no urgente planificada)
• Sujetos con mayor riesgo de toxicidad por radiación, como enfermedad vascular del colágeno activa conocida (por ejemplo, esclerodermia, enfermedad de Sjogren, etc.) u otros síndromes hereditarios de hipersensibilidad a la radiación (por ejemplo, síndrome de Gorlin, anemia de Fanconi, ataxia-telangiectasia, etc.)
• Dificultad activa para tragar, malabsorción u otras enfermedades o afecciones gastrointestinales crónicas (incluida la deficiencia de páncreas que requiere tratamiento con Creon) que pueden dificultar el cumplimiento y/o la absorción de M3814
• Los pacientes no pueden recibir quimioterapia, inmunoterapia o radioterapia concomitantes (aparte de lo relacionado con el estándar de atención para GBM) mientras los pacientes están en estudio
• Tratamiento previo con inhibidores de la respuesta al daño del ADN (incluidos los inhibidores de PARP, ATR, WEE)
• Sujetos que actualmente reciben o no pueden dejar de usar medicamentos o suplementos herbales conocidos por ser potentes inhibidores o inductores del citocromo P450 (CYP) 3A, CYP2C19, CYP2C9 y/o glicoproteína P (P-gp) (CYP y/P-gp deben detenerse en menos 1 semana antes del tratamiento con M3814 para los inhibidores y 3 semanas antes del tratamiento con M3814 para los inductores) o fármacos metabolizados principalmente por CYP3A, CYP2C19, CYP2C9 con un índice terapéutico estrecho (debe suspenderse al menos 1 día antes). Además, está prohibido el uso concomitante de bloqueadores H2 de inhibidores de la bomba de protones (IBP). Los pacientes deben suspender los bloqueadores H2 y los IBP 4 días antes del primer tratamiento. El uso de carbonato de calcio es aceptable
• ETAPA II: Pacientes en estado posterior a (s/p) resección total macroscópica sin enfermedad remanente disponible para resección o tumor remanente en una región del cerebro que no es susceptible de resección