Nedisertib e radioterapia, seguiti da temozolomide per il trattamento di pazienti con glioblastoma o gliosarcoma non metilato di nuova diagnosi di MGMT

Criterio di inclusione:

• Modulo di consenso informato firmato (ICF)
• Capacità e disponibilità a rispettare i requisiti del protocollo di studio
• Glioma (GBM) o gliosarcoma di grado IV dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) confermato istologicamente, IDH wild-type
• Documentazione di GBM non metilato MGMT per test presso qualsiasi laboratorio certificato CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendment).
• I pazienti devono essere stati sottoposti a chirurgia cerebrale o biopsia e non devono aver subito ulteriori trattamenti dopo l'intervento chirurgico
• Avere Karnofsky performance status (KPS) >= 60 o Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Una risonanza magnetica (MRI) del cervello al basale ottenuta non più di 14 giorni prima dell'arruolamento nello studio con una dose stabile o ridotta di steroidi non superiore a 4 mg al giorno di desametasone (o dose equivalente di altri steroidi) per almeno 3 giorni
• I pazienti devono iniziare il trattamento entro 8 settimane dall'ultimo intervento chirurgico al cervello (biopsia o resezione)
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.500 /mcL (entro 14 giorni prima del giorno 1 dello studio)
• Piastrine >= 100.000/mcL (entro 14 giorni prima del giorno 1 dello studio)
• Emoglobina >= 9 g/dL o >= 5,6 mmol/L (entro 14 giorni prima del giorno 1 dello studio)

• Creatinina sierica = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) O clearance della creatinina misurata o calcolata (la velocità di filtrazione glomerulare [GFR] può essere utilizzata anche al posto della creatinina o della clearance della creatinina [CrCl]) >= 60 mL/min per soggetti con livelli di creatinina > 1,5 x ULN istituzionale (entro 14 giorni prima del giorno 1 dello studio)

  • La clearance della creatinina deve essere calcolata secondo lo standard istituzionale
• Bilirubina totale sierica = < 1,5 x ULN OPPURE bilirubina diretta = < ULN per soggetti con livelli di bilirubina totale > 1,5 x ULN (entro 14 giorni prima del giorno 1 dello studio)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT]) e alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2,5 x ULN (entro 14 giorni prima del giorno 1 dello studio)
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) =< 1,5 x ULN (entro 14 giorni prima del giorno 1 dello studio)
• Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) =< 1,5 x ULN (entro 14 giorni prima del giorno 1 dello studio)
• Hanno fornito tessuto da un campione di tessuto d'archivio
• I soggetti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 14 giorni dal giorno 1 dello studio

• I soggetti di sesso femminile in età fertile devono essere disposti a utilizzare 2 metodi di controllo delle nascite o essere chirurgicamente sterili

  • I soggetti di sesso femminile in età fertile sono coloro che non sono stati sterilizzati chirurgicamente o non sono stati liberi dalle mestruazioni per > 1 anno
• I soggetti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato durante il corso dello studio
• STADIO I: Nel caso in cui i pazienti in stadio I necessitino di resezione come determinato dai medici curanti durante o dopo il completamento della radioterapia (RT) e che la patologia della lesione resecata non sia coerente con GBM ricorrente, il paziente può continuare lo studio (completare 6 settimane di RT + M3814) se ritenuto opportuno dai medici curanti. Il tessuto ottenuto in tali circostanze sarà analizzato come nei soggetti di Stage II. Tuttavia, questi casi non verranno conteggiati per i 5 pazienti che saranno arruolati durante la Fase II. Questi pazienti contribuiranno agli endpoint correlati descritti sopra e ORR, OS e PFS come pazienti di Stadio II
• FASE II: i pazienti soddisfano i criteri di cui sopra, trarrebbero beneficio da un'ulteriore resezione chirurgica non urgente di almeno una lesione con miglioramento da parte del medico curante e fornirebbero il consenso a sottoporsi a intervento chirurgico dopo il trattamento con RT e M3814

Criteri di esclusione:

• - Ha ricevuto in precedenza brachiterapia interstiziale, chemioterapia impiantata o terapie somministrate mediante iniezione locale o erogazione potenziata per convezione. Saranno esclusi precedenti trattamenti con wafer Gliadel e terapia termica interstiziale laser (LITT). Sarà escluso il trattamento attivo con dispositivi archiviati per il trattamento del tumore come Optune
• Partecipazione attuale o partecipazione precedente a qualsiasi altra sperimentazione terapeutica GBM di nuova diagnosi
• Cronologia dello stato metilato MGMT eseguita presso qualsiasi laboratorio certificato CLIA
• Qualsiasi grave condizione medica che interferisca con l'aderenza alle procedure dello studio
• Tumori maligni diversi dalla malattia oggetto dello studio entro 5 anni prima del giorno 1 dello studio, ad eccezione di quelli con un rischio trascurabile di metastasi o morte e con esito curativo atteso (come carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato, basale o carcinoma cutaneo a cellule squamose, carcinoma prostatico localizzato trattato chirurgicamente con intento curativo o carcinoma duttale in situ trattato chirurgicamente con intento curativo) o sottoposto a sorveglianza attiva secondo la gestione standard di cura (ad es., leucemia linfatica cronica stadio Rai 0, carcinoma prostatico con Gleason punteggio =< 6 e antigene prostatico specifico [PSA] =< 10 mg/mL, ecc.)
• Ha una malattia nota nella fossa cranica posteriore, meningite gliomatosa, malattia extracranica o malattia multicentrica. La malattia multicentrica è definita come siti discreti di malattia che aumenta il contrasto senza anomalia contigua T2/fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR) che richiedono distinti port radioterapici. Sono consentite lesioni satellite associate a un'area contigua di anomalia T2/FLAIR come lesione/i principale/i e che sono racchiuse all'interno della stessa porta radioterapica della/e lesione/i principale/i
• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere del medico curante
• Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo
• È incinta o sta allattando o prevede di concepire bambini entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening
• Controindicazione per sottoporsi a risonanza magnetica
• Incapacità di rispettare le procedure di studio e di follow-up

• Segni o sintomi di infezione, antibiotici ricevuti per via orale o endovenosa (IV) entro 2 settimane prima del giorno 1 dello studio

  • I pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad esempio, per la prevenzione di un'infezione del tratto urinario o di una broncopneumopatia cronica ostruttiva) sono idonei
• Storia di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima del giorno 1 dello studio o previsione che tale vaccino vivo attenuato sarà richiesto durante lo studio
• La vaccinazione antinfluenzale può essere somministrata. I pazienti non devono ricevere il vaccino influenzale vivo attenuato (ad es. FluMist) entro 4 settimane prima del giorno 1 dello studio o in qualsiasi momento durante lo studio e per 5 mesi dopo il completamento della temozolomide adiuvante (TMZ)
• Storia della sindrome del QT lungo
• Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame obiettivo o risultato di laboratorio clinico che dia ragionevole sospetto di una malattia o condizione che controindica l'uso di M3814 o che può influenzare l'interpretazione dei risultati o rendere il paziente ad alto rischio di complicanze del trattamento
• Previsione della necessità di una procedura chirurgica maggiore durante il corso dello studio (esclusi i pazienti in Fase II con resezione neurochirurgica pianificata non urgente)
• Soggetti ad aumentato rischio di tossicità da radiazioni, come malattia vascolare del collagene attivo nota (esempio; sclerodermia, malattia di Sjogren, ecc.) o altre sindromi ereditarie da ipersensibilità alle radiazioni (esempio; sindrome di Gorlin, anemia di Fanconi, atassia-teleangectasia, ecc.)
• Difficoltà attiva a deglutire, malassorbimento o altre malattie o condizioni gastrointestinali croniche (inclusa carenza di pancreas che richiedono la terapia con Creonte) che possono ostacolare la compliance e/o l'assorbimento di M3814
• I pazienti non possono ricevere chemioterapia, immunoterapia o radioterapia concomitanti (diversa da quanto previsto dallo standard di cura per GBM) mentre i pazienti sono in studio
• Precedente trattamento con inibitori della risposta al danno del DNA (compresi gli inibitori di PARP, ATR, WEE)
• Soggetti che stanno attualmente assumendo o non sono in grado di interrompere l'assunzione di farmaci o integratori a base di erbe noti per essere potenti inibitori o induttori del citocromo P450 (CYP) 3A, CYP2C19, CYP2C9 e/o della glicoproteina P (P-gp) (CYP e/P-gp devono interrompersi a almeno 1 settimana prima del trattamento con M3814 per gli inibitori e 3 settimane prima del trattamento con M3814 per gli induttori) o farmaci metabolizzati principalmente da CYP3A, CYP2C19, CYP2C9 con un indice terapeutico ristretto (devono interrompere almeno 1 giorno prima). Inoltre è vietato l'uso concomitante di H2-antagonisti degli inibitori della pompa protonica (PPI). I pazienti devono interrompere gli anti-H2 e gli IPP 4 giorni prima del primo trattamento. L'uso di carbonato di calcio è accettabile
• STADIO II: Pazienti in stato post (s/p) resezione totale lorda senza malattia residua disponibile per la resezione o tumore rimanente in una regione del cervello non suscettibile di resezione