Nedisertib a radiační terapie, následovaná temozolomidem pro léčbu pacientů s nově diagnostikovaným MGMT nemetylovaným glioblastomem nebo gliosarkomem

Kritéria pro zařazení:

• Podepsaný formulář informovaného souhlasu (ICF)
• Schopnost a ochota splnit požadavek protokolu studie
• Histologicky potvrzený gliom IV. stupně (GBM) nebo gliosarkom, IDH divokého typu podle Světové zdravotnické organizace (WHO)
• Dokumentace MGMT nemethylovaného GBM na testování v jakékoli certifikované laboratoři Clinical Laboratory Improvement dodatek (CLIA)
• Pacienti museli podstoupit operaci mozku nebo biopsii a po operaci nesměli podstoupit žádnou další léčbu
• Mít výkonnostní stav Karnofsky (KPS) >= 60 nebo Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Základní zobrazení mozku magnetickou rezonancí (MRI) získané ne více než 14 dní před zařazením do studie na stabilní nebo snižující se dávce steroidů ne větší než 4 mg denně dexametazonu (nebo ekvivalentní dávce jiných steroidů) po dobu alespoň 3 dnů
• Pacienti musí zahájit léčbu do 8 týdnů od posledního chirurgického zákroku na mozku (biopsie nebo resekce)
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1500 /mcL (během 14 dnů před 1. dnem studie)
• Krevní destičky >= 100 000/mcL (během 14 dnů před 1. dnem studie)
• Hemoglobin >= 9 g/dl nebo >= 5,6 mmol/l (během 14 dnů před 1. dnem studie)

• Sérový kreatinin =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN) NEBO naměřená nebo vypočítaná clearance kreatininu (rychlost glomerulární filtrace [GFR] lze také použít místo kreatininu nebo clearance kreatininu [CrCl]) >= 60 ml/min u subjektu s hladiny kreatininu > 1,5 x institucionální ULN (během 14 dnů před 1. dnem studie)

  • Clearance kreatininu by měla být vypočtena podle institucionálního standardu
• Celkový bilirubin v séru =< 1,5 x ULN NEBO přímý bilirubin =< ULN pro subjekty s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 x ULN (během 14 dnů před 1. dnem studie)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) a alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 x ULN (během 14 dnů před 1. dnem studie)
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) = < 1,5 x ULN (během 14 dnů před 1. dnem studie)
• Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) = < 1,5 x ULN (během 14 dnů před 1. dnem studie)
• Poskytli tkáň z archivního vzorku tkáně
• Ženy ve fertilním věku by měly mít negativní těhotenský test v séru do 14 dnů ode dne 1 studie

• Ženy ve fertilním věku by měly být ochotny používat 2 metody antikoncepce nebo být chirurgicky sterilní

  • Ženy ve fertilním věku jsou ty, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo nemají menstruaci déle než 1 rok.
• Muži by měli souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce v průběhu studie
• FÁZE I: V případě, že pacienti ve stádiu I potřebují resekci, jak určili ošetřující lékaři během nebo po dokončení radiační terapie (RT) a že patologie resekované léze není v souladu s recidivující GBM, pacient může pokračovat ve studii (dokončení 6 týdnech RT + M3814), pokud to ošetřující lékaři považují za vhodné. Tkáň získaná za takových okolností bude analyzována jako u subjektů ve stádiu II. Tyto případy se však nebudou započítávat do 5 pacientů, kteří budou zařazeni ve fázi II. Tito pacienti budou přispívat ke korelativním koncovým bodům podrobně popsaným výše a ORR, OS a PFS jako pacienti stadia II
• FÁZE II: Pacienti splňují výše uvedená kritéria, měli by prospěch z další neurgentní chirurgické resekce alespoň jedné zvětšující se léze podle ošetřujícího lékaře a poskytli by souhlas k podstoupení chirurgického zákroku po léčbě RT a M3814

Kritéria vyloučení:

• Absolvoval předchozí intersticiální brachyterapii, implantovanou chemoterapii nebo terapeutika podávaná lokální injekcí nebo konvekcí se zvýšenou aplikací. Předchozí léčba gliadelovými destičkami a laserová intersticiální termální terapie (LITT) bude vyloučena. Aktivní léčba pomocí zařízení pro léčbu nádorů, jako je Optune, bude vyloučena
• V současné době se účastní nebo dříve účastnil jakýchkoli jiných nově diagnostikovaných terapeutických studií GBM
• Historie MGMT metylovaného stavu prováděna v jakékoli CLIA certifikované laboratoři
• Jakýkoli závažný zdravotní stav, který narušuje dodržování studijních postupů
• Malignity jiné než studované onemocnění během 5 let před 1. dnem studie, s výjimkou těch se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí a s očekávaným léčebným výsledkem (jako je adekvátně léčený karcinom in situ děložního čípku, bazální nebo spinocelulární rakovina kůže, lokalizovaná rakovina prostaty léčená chirurgicky s léčebným záměrem nebo duktální karcinom in situ léčený chirurgicky s léčebným záměrem) nebo podstupující aktivní dohled podle standardní péče (např. chronická lymfocytární leukémie Rai stadium 0, rakovina prostaty s Gleasonem skóre =< 6 a prostatický specifický antigen [PSA] =< 10 mg/ml atd.)
• Má známé onemocnění v zadní jámě, gliomatózní meningitidu, extrakraniální onemocnění nebo multicentricky se zvyšující onemocnění. Multicentrické onemocnění je definováno jako diskrétní místa onemocnění zvyšujícího kontrast bez souvislé abnormality T2/fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR), která vyžaduje odlišné radioterapeutické porty. Satelitní léze, které jsou spojeny se souvislou oblastí abnormality T2/FLAIR jako hlavní léze (léze) a které jsou zahrnuty ve stejném radioterapeutickém portu jako hlavní léze, jsou povoleny
• má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího lékaře
• Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie
• Je těhotná nebo kojí nebo očekává početí dětí během plánované doby trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou
• Kontraindikace pro podstoupení MRI
• Neschopnost dodržet studijní a navazující postupy

• Známky nebo příznaky infekce, perorální nebo intravenózní (IV) antibiotika během 2 týdnů před dnem 1 studie

  • Pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. k prevenci infekce močových cest nebo chronické obstrukční plicní nemoci), jsou způsobilí
• Infekce virem lidské imunodeficience (HIV) v anamnéze
• Podání živé oslabené vakcíny během 4 týdnů před 1. dnem studie nebo očekávání, že během studie bude vyžadována taková živá oslabená vakcína
• Lze provést očkování proti chřipce. Pacienti nesmí dostat živou, oslabenou vakcínu proti chřipce (např. FluMist) během 4 týdnů před prvním dnem studie nebo kdykoli během studie a po dobu 5 měsíců po dokončení adjuvantní terapie temozolomidem (TMZ)
• Syndrom dlouhého QT v anamnéze
• Jakákoli jiná onemocnění, metabolická dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález poskytující důvodné podezření na onemocnění nebo stav, které kontraindikují použití M3814 nebo které mohou ovlivnit interpretaci výsledků nebo vystavit pacienta vysokému riziku komplikací léčby
• Předvídání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studie (s výjimkou pacientů ve stadiu II s plánovanou neurgentní neurochirurgickou resekcí)
• Subjekty se zvýšeným rizikem radiační toxicity, jako je známé aktivní kolagenové vaskulární onemocnění (příklad; sklerodermie, Sjogrenova choroba atd.) nebo jiné dědičné syndromy přecitlivělosti na záření (příklad; Gorlinův syndrom, Fanconiho anémie, ataxie-telangiektázie atd.)
• Aktivní potíže s polykáním, malabsorpce nebo jiné chronické gastrointestinální onemocnění nebo stavy (včetně nedostatku slinivky břišní vyžadující léčbu Creonem), které mohou bránit komplianci a/nebo absorpci M3814
• Pacienti nesmí během studie dostávat souběžně chemoterapii, imunoterapii nebo radioterapii (jinou, než která se týká standardní péče o GBM).
• Předchozí léčba inhibitory reakce na poškození DNA (včetně inhibitorů PARP, ATR, WEE)
• Subjekty, které v současné době dostávají nebo nemohou přestat užívat léky nebo bylinné doplňky, o nichž je známo, že jsou silnými inhibitory nebo induktory cytochromu P450 (CYP) 3A, CYP2C19, CYP2C9 a/nebo glykoproteinu P (P-gp) (CYP a/P-gp musí přestat na nejméně 1 týden před léčbou M3814 pro inhibitory a 3 týdny před léčbou M3814 pro induktory) nebo léky metabolizované převážně CYP3A, CYP2C19, CYP2C9 s úzkým terapeutickým indexem (musí přestat nejméně 1 den předem). Kromě toho je zakázáno současné užívání H2 blokátorů inhibitorů protonové pumpy (PPI). Pacienti musí vysadit H2 blokátory a PPI 4 dny před první léčbou. Použití uhličitanu vápenatého je přijatelné
• FÁZE II: Pacienti, kteří jsou ve stavu po (s/p) celkové totální resekci bez zbývajícího onemocnění dostupného pro resekci nebo nádor zůstává v oblasti mozku, která není vhodná k resekci