Nedisertib i radioterapia, a następnie temozolomid w leczeniu pacjentów z nowo rozpoznanym glejakiem niezmetylowanym MGMT lub glejakomięsakiem

Kryteria przyjęcia:

• Podpisany formularz świadomej zgody (ICF)
• Zdolność i chęć przestrzegania wymagań protokołu badania
• Histologicznie potwierdzony glejak IV stopnia (GBM) Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) lub glejak mięsak, IDH typu dzikiego
• Dokumentacja niemetylowanego GBM MGMT na testy w dowolnym certyfikowanym laboratorium Clinical Laboratory Improvement (CLIA).
• Pacjenci musieli przejść operację mózgu lub biopsję i nie mogli być poddani żadnemu dalszemu leczeniu po operacji
• Mieć stan sprawności Karnofsky'ego (KPS) >= 60 lub Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Wyjściowe obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI) mózgu wykonane nie wcześniej niż 14 dni przed włączeniem do badania przy stałej lub zmniejszającej się dawce steroidów nie większej niż 4 mg dziennie deksametazonu (lub równoważnej dawki innych steroidów) przez co najmniej 3 dni
• Pacjenci muszą rozpocząć leczenie w ciągu 8 tygodni od ostatniego zabiegu chirurgicznego mózgu (biopsji lub resekcji)
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1500 /ml (w ciągu 14 dni przed 1. dniem badania)
• Płytki >= 100 000/mcL (w ciągu 14 dni przed 1. dniem badania)
• Hemoglobina >= 9 g/dl lub >= 5,6 mmol/l (w ciągu 14 dni przed 1. dniem badania)

• Stężenie kreatyniny w surowicy =< 1,5 x górna granica normy (GGN) LUB zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny (współczynnik przesączania kłębuszkowego [GFR] można również zastosować zamiast kreatyniny lub klirensu kreatyniny [CrCl]) >= 60 ml/min u osób z stężenie kreatyniny > 1,5 x ULN w placówce (w ciągu 14 dni przed 1. dniem badania)

  • Klirens kreatyniny należy obliczyć zgodnie ze standardem instytucji
• Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy =< 1,5 x GGN LUB bilirubina bezpośrednia =< GGN u pacjentów ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 x GGN (w ciągu 14 dni przed 1. dniem badania)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT]) i aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa [SGPT]) =< 2,5 x GGN (w ciągu 14 dni przed 1. dniem badania)
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) =< 1,5 x GGN (w ciągu 14 dni przed 1. dniem badania)
• Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) = < 1,5 x GGN (w ciągu 14 dni przed 1. dniem badania)
• Dostarczono tkankę z archiwalnej próbki tkanki
• Kobiety w wieku rozrodczym powinny mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 14 dni od pierwszego dnia badania

• Kobiety w wieku rozrodczym powinny być chętne do stosowania 2 metod antykoncepcji lub być sterylne chirurgicznie

  • Kobiety w wieku rozrodczym to kobiety, które nie zostały wysterylizowane chirurgicznie lub nie były wolne od miesiączki przez > 1 rok
• Mężczyźni powinni wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji w trakcie badania
• ETAP I: W przypadku, gdy pacjenci w stadium I wymagają resekcji zgodnie z ustaleniami lekarzy prowadzących w trakcie lub po zakończeniu radioterapii (RT), a patologia wyciętej zmiany nie odpowiada nawracającemu GBM, pacjent może kontynuować badanie (ukończyć 6 tygodni RT + M3814), jeśli lekarze prowadzący uznają to za właściwe. Tkanka uzyskana w takich okolicznościach będzie analizowana jak u pacjentów w II stopniu zaawansowania. Jednak te przypadki nie będą wliczane do 5 pacjentów, którzy zostaną włączeni na Etap II. Pacjenci ci przyczynią się do współzależnych punktów końcowych wyszczególnionych powyżej oraz ORR, OS i PFS jako pacjenci w stadium II
• ETAP II: Pacjenci spełniają powyższe kryteria, odniosą korzyść z dalszej niepilnej resekcji chirurgicznej co najmniej jednej zmiany wzmacniającej na lekarza prowadzącego i wyrażą zgodę na poddanie się operacji po leczeniu RT i M3814

Kryteria wyłączenia:

• Otrzymał wcześniej brachyterapię śródmiąższową, wszczepioną chemioterapię lub środki terapeutyczne dostarczane przez miejscowe wstrzyknięcie lub podawanie wzmocnione konwekcją. Wcześniejsze leczenie płytkami Gliadel i śródmiąższowa laserowa terapia termiczna (LITT) zostaną wykluczone. Aktywne leczenie za pomocą urządzeń do leczenia guza, takich jak Optune, zostanie wykluczone
• Obecnie uczestniczy lub uczestniczył w innych nowo zdiagnozowanych badaniach terapeutycznych GBM
• Historia statusu metylacji MGMT przeprowadzona w dowolnym laboratorium certyfikowanym przez CLIA
• Każda poważna choroba, która przeszkadza w przestrzeganiu procedur badania
• Nowotwory złośliwe inne niż badana choroba w ciągu 5 lat przed pierwszym dniem badania, z wyjątkiem tych, w przypadku których ryzyko przerzutów lub zgonu jest znikome i z oczekiwanym wynikiem wyleczenia (takie jak odpowiednio leczony rak in situ szyjki macicy, rak płaskonabłonkowy skóry, zlokalizowany rak gruczołu krokowego leczony chirurgicznie z zamiarem wyleczenia lub rak przewodowy in situ leczony chirurgicznie z zamiarem wyleczenia) lub poddawani aktywnemu nadzorowi zgodnie ze standardowym postępowaniem (np. wynik =< 6 i antygen swoisty dla prostaty [PSA] =< 10 mg/ml itp.)
• Ma rozpoznaną chorobę w dole tylnym, glejowate zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, chorobę pozaczaszkową lub wieloośrodkową chorobę wzmacniającą. Choroba wieloośrodkowa jest zdefiniowana jako dyskretne ogniska choroby wzmacniające kontrast bez ciągłych nieprawidłowości T2/fluid-atenuated inversion recovery (FLAIR), które wymagają odrębnych portów radioterapii. Dozwolone są zmiany satelitarne, które są związane z przylegającym obszarem nieprawidłowości T2/FLAIR jako główna zmiana(y) i które są objęte tym samym portem radioterapii co główna(e) zmiana(e)
• Ma historię lub obecne dowody na jakiekolwiek schorzenie, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, zdaniem lekarza prowadzącego
• Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania
• Jest w ciąży, karmi piersią lub spodziewa się dziecka w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej
• Przeciwwskazania do poddania się rezonansowi magnetycznemu
• Niezdolność do przestrzegania procedur badania i obserwacji

• Oznaki lub objawy infekcji, otrzymywali antybiotyki doustnie lub dożylnie (IV) w ciągu 2 tygodni przed pierwszym dniem badania

  • Pacjenci otrzymujący profilaktycznie antybiotyki (np. w celu zapobiegania zakażeniu dróg moczowych lub przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc) kwalifikują się
• Historia zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
• Podanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed pierwszym dniem badania lub przewidywanie, że taka żywa, atenuowana szczepionka będzie wymagana podczas badania
• Można podać szczepionkę przeciw grypie. Pacjentom nie wolno podawać żywej, atenuowanej szczepionki przeciw grypie (np. FluMist) w ciągu 4 tygodni przed pierwszym dniem badania lub w jakimkolwiek momencie badania oraz przez 5 miesięcy po zakończeniu adiuwantowego podawania temozolomidu (TMZ)
• Historia zespołu długiego QT
• Wszelkie inne choroby, dysfunkcje metaboliczne, wyniki badań fizykalnych lub badań laboratoryjnych dające uzasadnione podejrzenie choroby lub stanu, który stanowi przeciwwskazanie do stosowania M3814 lub który może wpłynąć na interpretację wyników lub narazić pacjenta na wysokie ryzyko powikłań leczenia
• Przewidywanie konieczności przeprowadzenia dużego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania (z wyłączeniem pacjentów w II stopniu zaawansowania z planowaną niepilną resekcją neurochirurgiczną)
• Osoby ze zwiększonym ryzykiem toksyczności popromiennej, takie jak znana aktywna kolagenowa choroba naczyniowa (na przykład twardzina skóry, choroba Sjogrena itp.)
• Aktywne trudności w połykaniu, złe wchłanianie lub inne przewlekłe choroby lub stany żołądkowo-jelitowe (w tym niedobór trzustki wymagający terapii Creon), które mogą utrudniać stosowanie się do zaleceń i/lub wchłanianie M3814
• Pacjenci nie mogą otrzymywać jednoczesnej chemioterapii, immunoterapii ani radioterapii (innej niż ta związana ze standardem opieki nad GBM) podczas badania
• Wcześniejsze leczenie inhibitorami odpowiedzi na uszkodzenie DNA (w tym inhibitorami PARP, ATR, WEE)
• Pacjenci aktualnie otrzymujący lub nie mogący zaprzestać stosowania leków lub suplementów ziołowych, o których wiadomo, że są silnymi inhibitorami lub induktorami cytochromu P450 (CYP) 3A, CYP2C19, CYP2C9 i/lub glikoproteiny P (P-gp) (CYP i/P-gp muszą przerwać co najmniej 1 tydzień przed leczeniem M3814 w przypadku inhibitorów i 3 tygodnie przed leczeniem M3814 w przypadku induktorów) lub leków metabolizowanych głównie przez CYP3A, CYP2C19, CYP2C9 o wąskim indeksie terapeutycznym (należy przerwać co najmniej 1 dzień wcześniej). Ponadto zabronione jest jednoczesne stosowanie blokerów H2 lub inhibitorów pompy protonowej (PPI). Pacjenci muszą odstawić H2-blokery i PPI na 4 dni przed pierwszym zabiegiem. Stosowanie węglanu wapnia jest dopuszczalne
• ETAP II: Pacjenci ze statusem po (s/p) całkowitej resekcji całkowitej, u których nie ma pozostałej choroby dostępnej do resekcji lub guz pozostaje w obszarze mózgu niekwalifikującym się do resekcji