Nedisertib und Strahlentherapie, gefolgt von Temozolomid zur Behandlung von Patienten mit neu diagnostiziertem unmethyliertem MGMT-Glioblastom oder Gliosarkom

Einschlusskriterien:

• Unterschriebene Einverständniserklärung (ICF)
• Fähigkeit und Bereitschaft, die Anforderungen des Studienprotokolls zu erfüllen
• Histologisch bestätigtes Grad-IV-Gliom (GBM) oder Gliosarkom der Weltgesundheitsorganisation (WHO), IDH-Wildtyp
• Dokumentation von MGMT unmethyliertem GBM pro Test in einem CLIA-zertifizierten Labor (Clinical Laboratory Improvement Amendment).
• Die Patienten müssen sich einer Gehirnoperation oder Biopsie unterzogen haben und dürfen nach der Operation keine weiteren Behandlungen erhalten haben
• Karnofsky Performance Status (KPS) von >= 60 oder Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 haben
• Eine Basis-Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns, die nicht mehr als 14 Tage vor Studieneinschluss mit einer stabilen oder ausschleichenden Steroiddosis von nicht mehr als 4 mg Dexamethason pro Tag (oder einer äquivalenten Dosis anderer Steroide) für mindestens 3 Tage erhalten wurde
• Patienten müssen innerhalb von 8 Wochen nach dem letzten hirnchirurgischen Eingriff (Biopsie oder Resektion) mit der Behandlung beginnen
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1.500 /mcL (innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1 der Studie)
• Blutplättchen >= 100.000/μl (innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1 der Studie)
• Hämoglobin >= 9 g/dl oder >= 5,6 mmol/l (innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1 der Studie)

• Serumkreatinin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (glomeruläre Filtrationsrate [GFR] kann auch anstelle von Kreatinin oder Kreatinin-Clearance [CrCl] verwendet werden) >= 60 ml/min für Patienten mit Kreatininspiegel > 1,5 x ULN der Institution (innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1 der Studie)

  • Die Kreatinin-Clearance sollte nach institutionellem Standard berechnet werden
• Gesamtbilirubin im Serum = < 1,5 x ULN ODER direktes Bilirubin = < ULN für Probanden mit Gesamtbilirubinwerten > 1,5 x ULN (innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1 der Studie)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT]) und Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x ULN (innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1 der Studie)
• International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) = < 1,5 x ULN (innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1 der Studie)
• Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) = < 1,5 x ULN (innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1 der Studie)
• Gewebe aus einer archivierten Gewebeprobe zur Verfügung gestellt haben
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 14 Tagen nach Tag 1 der Studie einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben

• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten bereit sein, 2 Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden oder chirurgisch steril zu sein

  • Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sind diejenigen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder seit > 1 Jahr keine Menstruation mehr hatten
• Männliche Probanden sollten zustimmen, im Verlauf der Studie eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden
• STUFE I: Falls Patienten im Stadium I eine Resektion benötigen, wie von den behandelnden Ärzten während oder nach Abschluss der Strahlentherapie (RT) festgestellt, und die Pathologie der resezierten Läsion nicht mit rezidivierendem GBM vereinbar ist, kann der Patient die Studie fortsetzen (6 Wochen RT + M3814), wenn dies von den behandelnden Ärzten als angemessen erachtet wird. Das unter solchen Umständen gewonnene Gewebe wird wie bei Probanden der Stufe II analysiert. Diese Fälle werden jedoch nicht zu den 5 Patienten gezählt, die in Phase II aufgenommen werden. Diese Patienten tragen zu den oben beschriebenen korrelativen Endpunkten und ORR, OS und PFS als Patienten im Stadium II bei
• STUFE II: Die Patienten erfüllen die oben genannten Kriterien, würden von einer weiteren nicht dringenden chirurgischen Resektion mindestens einer sich verstärkenden Läsion pro behandelndem Arzt profitieren und würden nach der Behandlung mit RT und M3814 einer Operation zustimmen

Ausschlusskriterien:

• Hat zuvor eine interstitielle Brachytherapie, eine implantierte Chemotherapie oder Therapeutika erhalten, die durch lokale Injektion oder konvektionsverstärkte Abgabe verabreicht wurden. Eine Vorbehandlung mit Gliadel-Wafern und einer interstitiellen Laser-Thermotherapie (LITT) ist ausgeschlossen. Eine aktive Behandlung mit den zur Tumorbehandlung zugelassenen Geräten wie Optune wird ausgeschlossen
• Derzeitige Teilnahme oder frühere Teilnahme an anderen neu diagnostizierten therapeutischen GBM-Studien
• Geschichte des MGMT-methylierten Status, durchgeführt in einem CLIA-zertifizierten Labor
• Jede ernsthafte Erkrankung, die die Einhaltung der Studienverfahren beeinträchtigt
• Andere bösartige Erkrankungen als die zu untersuchende Krankheit innerhalb von 5 Jahren vor Tag 1 der Studie, mit Ausnahme von solchen mit einem vernachlässigbaren Metastasierungs- oder Todesrisiko und mit erwartetem Heilungsergebnis (wie angemessen behandeltes Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, Basal- oder Plattenepithel-Hautkrebs, lokalisierter Prostatakrebs, chirurgisch mit kurativer Absicht behandelt, oder Duktalkarzinom in situ, chirurgisch mit kurativer Absicht behandelt) oder unter aktiver Überwachung gemäß Standardbehandlung (z. B. chronische lymphatische Leukämie Rai Stadium 0, Prostatakrebs mit Gleason). Score =< 6 und prostataspezifisches Antigen [PSA] =< 10 mg/ml usw.)
• Hat eine bekannte Erkrankung in der hinteren Schädelgrube, gliomatöse Meningitis, extrakranielle Erkrankung oder multizentrische verstärkende Erkrankung. Eine multizentrische Erkrankung ist definiert als diskrete Lokalisationen einer kontrastverstärkenden Erkrankung ohne zusammenhängende T2/Fluid-attenuated Inversion Recovery (FLAIR)-Anomalie, die unterschiedliche Strahlentherapieports erfordern. Satellitenläsionen, die mit einem zusammenhängenden Bereich der T2/FLAIR-Anomalie als Hauptläsion(en) verbunden sind und die innerhalb desselben Strahlentherapieports wie die Hauptläsion(en) liegen, sind zulässig
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Arztes
• Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden
• Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie, beginnend mit dem Screening-Besuch, Kinder zu zeugen
• Kontraindikation für MRTs
• Unfähigkeit, Studien- und Nachsorgeverfahren einzuhalten

• Anzeichen oder Symptome einer Infektion, erhaltene orale oder intravenöse (IV) Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor Tag 1 der Studie

  • Patienten, die prophylaktisch Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung einer Harnwegsinfektion oder einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung), sind geeignet
• Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
• Verabreichung eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor Tag 1 der Studie oder Erwartung, dass ein solcher attenuierter Lebendimpfstoff während der Studie erforderlich sein wird
• Eine Grippeimpfung ist möglich. Die Patienten dürfen keinen abgeschwächten Influenza-Lebendimpfstoff (z. B. FluMist) innerhalb von 4 Wochen vor Tag 1 der Studie oder zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studie und für 5 Monate nach Abschluss der adjuvanten Behandlung mit Temozolomid (TMZ) erhalten.
• Vorgeschichte des Long-QT-Syndroms
• Alle anderen Krankheiten, Stoffwechselstörungen, körperliche Untersuchungsbefunde oder klinische Laborbefunde, die den begründeten Verdacht auf eine Krankheit oder einen Zustand begründen, die die Anwendung von M3814 kontraindizieren oder die Interpretation der Ergebnisse beeinflussen oder den Patienten einem hohen Risiko von Behandlungskomplikationen aussetzen können
• Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie (ausgenommen Patienten im Stadium II mit geplanter nicht dringender neurochirurgischer Resektion)
• Personen mit erhöhtem Risiko für Strahlentoxizitäten, wie z. B. bekannte aktive kollagene Gefäßerkrankungen (z. B. Sklerodermie, Sjögren-Krankheit usw.) oder andere erbliche Strahlenüberempfindlichkeitssyndrome (z. B. Gorlin-Syndrom, Fanconi-Anämie, Ataxie-Teleangiektasie usw.)
• Aktive Schluckbeschwerden, Malabsorption oder andere chronische Magen-Darm-Erkrankungen oder Zustände (einschließlich Pankreasmangel, die eine Creon-Therapie erfordern), die die Compliance und/oder Resorption von M3814 beeinträchtigen können
• Patienten dürfen während der Studie keine begleitende Chemotherapie, Immuntherapie oder Strahlentherapie erhalten (mit Ausnahme der Standardbehandlung für GBM).
• Vorbehandlung mit DNA Damage Response Inhibitoren (einschließlich Inhibitoren von PARP, ATR, WEE)
• Patienten, die derzeit Medikamente oder pflanzliche Nahrungsergänzungsmittel erhalten oder nicht in der Lage sind, die Anwendung von Medikamenten oder pflanzlichen Nahrungsergänzungsmitteln zu beenden, von denen bekannt ist, dass sie starke Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom P450 (CYP) 3A, CYP2C19, CYP2C9 und/oder P-Glykoprotein (P-gp) sind (CYP und/P-gp müssen bei mindestens 1 Woche vor der Behandlung mit M3814 für Inhibitoren und 3 Wochen vor der Behandlung mit M3814 für Induktoren) oder Arzneimittel, die hauptsächlich durch CYP3A, CYP2C19, CYP2C9 metabolisiert werden, mit einer engen therapeutischen Breite (muss mindestens 1 Tag vorher abgesetzt werden). Darüber hinaus ist die gleichzeitige Anwendung von H2-Blockern oder Protonenpumpenhemmern (PPIs) verboten. Patienten müssen H2-Blocker und PPIs 4 Tage vor der ersten Behandlung absetzen. Die Verwendung von Calciumcarbonat ist akzeptabel
• STUFE II: Patienten, die sich im Status nach (s/p) einer groben Gesamtresektion befinden, bei denen keine verbleibende Krankheit für eine Resektion verfügbar ist oder der Tumor in einer Region des Gehirns verbleibt, die einer Resektion nicht zugänglich ist