Nedisertib e radioterapia, seguido de temozolomida para o tratamento de pacientes com MGMT não metilado Glioblastoma ou Gliossarcoma recém-diagnosticados

Critério de inclusão:

• Termo de consentimento informado (TCLE) assinado
• Capacidade e vontade de cumprir os requisitos do protocolo do estudo
• Glioma grau IV (GBM) ou gliossarcoma da Organização Mundial da Saúde (OMS) confirmado histologicamente, IDH tipo selvagem
• Documentação de GBM não metilado MGMT por teste em qualquer laboratório certificado pela Emenda de Melhoria do Laboratório Clínico (CLIA)
• Os pacientes devem ter sido submetidos a cirurgia cerebral ou biópsia e não devem ter passado por nenhum outro tratamento após a cirurgia
• Ter estado de desempenho de Karnofsky (KPS) de >= 60 ou Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Uma ressonância magnética (MRI) basal do cérebro obtida não mais de 14 dias antes da inscrição no estudo com uma dose estável ou gradual de esteróides não superior a 4 mg por dia de dexametasona (ou dose equivalente de outros esteróides) por pelo menos 3 dias
• Os pacientes devem iniciar o tratamento dentro de 8 semanas após o último procedimento cirúrgico cerebral (biópsia ou ressecção)
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1.500 /mcL (dentro de 14 dias antes do dia 1 do estudo)
• Plaquetas >= 100.000/mcL (dentro de 14 dias antes do dia 1 do estudo)
• Hemoglobina >= 9 g/dL ou >= 5,6 mmol/L (dentro de 14 dias antes do dia 1 do estudo)

• Creatinina sérica =< 1,5 x limite superior do normal (ULN) OU depuração de creatinina medida ou calculada (taxa de filtração glomerular [GFR] também pode ser usada no lugar de creatinina ou depuração de creatinina [CrCl]) >= 60 mL/min para indivíduo com níveis de creatinina > 1,5 x LSN institucional (dentro de 14 dias antes do dia 1 do estudo)

  • A depuração da creatinina deve ser calculada de acordo com o padrão institucional
• Bilirrubina total sérica =< 1,5 x LSN OU bilirrubina direta =< LSN para indivíduos com níveis de bilirrubina total > 1,5 x LSN (dentro de 14 dias antes do dia 1 do estudo)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT]) e alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 x LSN (dentro de 14 dias antes do dia 1 do estudo)
• Razão normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) = < 1,5 x LSN (dentro de 14 dias antes do dia 1 do estudo)
• Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) = < 1,5 x LSN (dentro de 14 dias antes do dia 1 do estudo)
• Forneceram tecido de uma amostra de tecido de arquivo
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 14 dias a partir do dia 1 do estudo

• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar 2 métodos de controle de natalidade ou ser cirurgicamente estéreis

  • Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar são aqueles que não foram esterilizados cirurgicamente ou não estiveram livres da menstruação por > 1 ano
• Indivíduos do sexo masculino devem concordar em usar um método contraceptivo adequado durante o estudo
• ESTÁGIO I: No caso do estágio I, os pacientes precisam de ressecção conforme determinado pelos médicos assistentes durante ou após a conclusão da radioterapia (RT) e a patologia da lesão ressecada não é consistente com GBM recorrente, o paciente pode continuar no estudo (complete 6 semanas de RT + M3814) se considerado apropriado pelos médicos assistentes. O tecido obtido em tais circunstâncias será analisado como em indivíduos da Fase II. No entanto, esses casos não contarão para os 5 pacientes que serão inscritos durante o Estágio II. Esses pacientes contribuirão para os endpoints correlativos detalhados acima e ORR, OS e PFS como pacientes no estágio II
• ESTÁGIO II: Os pacientes atendem aos critérios acima, se beneficiariam de ressecção cirúrgica não urgente de pelo menos uma lesão intensificada pelo médico assistente e dariam consentimento para se submeter à cirurgia após o tratamento com RT e M3814

Critério de exclusão:

• Recebeu braquiterapia intersticial anterior, quimioterapia implantada ou terapia administrada por injeção local ou administração aprimorada por convecção. O tratamento anterior com pastilhas Gliadel e terapia térmica intersticial a laser (LITT) será excluído. O tratamento ativo com os dispositivos arquivados de tratamento de tumor, como Optune, será excluído
• Atualmente participando ou tendo participado anteriormente de quaisquer outros ensaios terapêuticos de GBM recém-diagnosticados
• Histórico do status metilado do MGMT realizado em qualquer laboratório certificado pela CLIA
• Qualquer condição médica séria que interfira na adesão aos procedimentos do estudo
• Malignidades diferentes da doença em estudo nos 5 anos anteriores ao dia 1 do estudo, com exceção daquelas com risco insignificante de metástase ou morte e com resultado curativo esperado (como carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado, basal ou câncer de pele de células escamosas, câncer de próstata localizado tratado cirurgicamente com intenção curativa ou carcinoma ductal in situ tratado cirurgicamente com intenção curativa) ou sob vigilância ativa de acordo com o tratamento padrão (por exemplo, leucemia linfocítica crônica Rai estágio 0, câncer de próstata com Gleason pontuação =< 6, e antígeno específico da próstata [PSA] =< 10 mg/mL, etc)
• Tem doença conhecida na fossa posterior, meningite gliomatosa, doença extracraniana ou doença multicêntrica realçada. A doença multicêntrica é definida como locais discretos de doença que realça o contraste sem anormalidade contígua de T2/recuperação de inversão atenuada por fluido (FLAIR) que requer portas de radioterapia distintas. São permitidas lesões satélites associadas a uma área contígua de anormalidade T2/FLAIR como a(s) lesão(ões) principal(is) e que estão englobadas na mesma porta de radioterapia da(s) lesão(ões) principal(is)
• Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do médico assistente
• Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do estudo
• Está grávida ou amamentando, ou espera conceber filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a consulta de triagem
• Contra-indicação para fazer ressonância magnética
• Incapacidade de cumprir os procedimentos de estudo e acompanhamento

• Sinais ou sintomas de infecção, receberam antibióticos orais ou intravenosos (IV) dentro de 2 semanas antes do dia 1 do estudo

  • Os pacientes que recebem antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenção de infecção do trato urinário ou doença pulmonar obstrutiva crônica) são elegíveis
• Histórico de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV)
• Administração de uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes do dia 1 do estudo ou antecipação de que essa vacina viva atenuada será necessária durante o estudo
• A vacinação contra a gripe pode ser dada. Os pacientes não devem receber vacina viva atenuada contra influenza (por exemplo, FluMist) dentro de 4 semanas antes do dia 1 do estudo ou a qualquer momento durante o estudo e por 5 meses após a conclusão do adjuvante temozolomida (TMZ)
• História de síndrome do QT longo
• Quaisquer outras doenças, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado de laboratório clínico que dê suspeita razoável de uma doença ou condição que contraindique o uso de M3814 ou que possa afetar a interpretação dos resultados ou tornar o paciente em alto risco de complicações do tratamento
• Antecipação da necessidade de um grande procedimento cirúrgico durante o estudo (excluindo pacientes no Estágio II com ressecção neurocirúrgica não urgente planejada)
• Indivíduos com risco aumentado de toxicidade por radiação, como doença vascular do colágeno ativa conhecida (exemplo; esclerodermia, doença de Sjögren, etc.)
• Dificuldade ativa para engolir, má absorção ou outras doenças ou condições gastrointestinais crônicas (incluindo deficiência do pâncreas que requerem terapia com Creon) que podem dificultar a adesão e/ou absorção de M3814
• Os pacientes não podem receber quimioterapia, imunoterapia ou radioterapia concomitante (exceto conforme o padrão de tratamento para GBM) enquanto os pacientes estiverem em estudo
• Tratamento prévio com inibidores de resposta a dano de DNA (incluindo inibidores de PARP, ATR, WEE)
• Indivíduos atualmente recebendo ou incapazes de parar de usar medicamentos ou suplementos fitoterápicos conhecidos por serem potentes inibidores ou indutores do citocromo P450 (CYP) 3A, CYP2C19, CYP2C9 e/ou glicoproteína P (P-gp) (CYP e/P-gp devem parar em menos 1 semana antes do tratamento com M3814 para inibidores e 3 semanas antes do tratamento com M3814 para indutores) ou medicamentos principalmente metabolizados por CYP3A, CYP2C19, CYP2C9 com um índice terapêutico estreito (deve parar pelo menos 1 dia antes). Além disso, o uso concomitante de bloqueadores H2 de inibidores da bomba de prótons (IBPs) é proibido. Os pacientes devem interromper os bloqueadores de H2 e IBPs 4 dias antes do primeiro tratamento. O uso de carbonato de cálcio é aceitável
• ESTÁGIO II: Pacientes que estão em status pós (s/p) ressecção total bruta sem doença remanescente disponível para ressecção ou tumor remanescente em uma região do cérebro não passível de ressecção