Nedisertibi- ja sädehoito, jota seuraa temotsolomidi sellaisten potilaiden hoitoon, joilla on äskettäin diagnosoitu MGMT metyloitumaton glioblastooma tai gliosarkooma

Sisällyttämiskriteerit:

• Allekirjoitettu tietoinen suostumuslomake (ICF)
• Kyky ja halu noudattaa tutkimusprotokollan vaatimuksia
• Histologisesti vahvistettu Maailman terveysjärjestön (WHO) asteen IV gliooma (GBM) tai gliosarkooma, IDH-villityyppi
• Metyloimattoman MGMT:n GBM:n dokumentaatio testausta kohti missä tahansa Clinical Laboratory Improvement Change (CLIA) -sertifioidussa laboratoriossa
• Potilaille on täytynyt tehdä aivoleikkaus tai biopsia, eikä heillä ole saanut olla muita hoitoja leikkauksen jälkeen
• Sinulla on Karnofskyn suorituskykystatus (KPS) >= 60 tai Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2
• Aivojen lähtötason magneettikuvaus (MRI), joka on saatu enintään 14 päivää ennen tutkimukseen ilmoittautumista vakaalla tai kapenevalla steroidiannoksella, joka on enintään 4 mg päivässä deksametasonia (tai vastaavaa annosta muita steroideja) vähintään 3 päivän ajan
• Potilaiden on aloitettava hoito 8 viikon kuluessa viimeisestä aivokirurgisesta toimenpiteestä (biopsia tai resektio)
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1500 /mcL (14 päivän sisällä ennen tutkimuspäivää 1)
• Verihiutaleet >= 100 000/mcL (14 päivän sisällä ennen tutkimuspäivää 1)
• Hemoglobiini >= 9 g/dl tai >= 5,6 mmol/l (14 päivän sisällä ennen tutkimuspäivää)

• Seerumin kreatiniini = < 1,5 x normaalin yläraja (ULN) TAI mitattu tai laskettu kreatiniinipuhdistuma (glomerulussuodatusnopeutta [GFR] voidaan käyttää myös kreatiniinin tai kreatiniinipuhdistuman [CrCl] sijasta) >= 60 ml/min potilailla, joilla on kreatiniinitasot > 1,5 x laitoksen ULN (14 päivän sisällä ennen tutkimuspäivää)

  • Kreatiniinipuhdistuma tulee laskea laitoksen standardien mukaan
• Seerumin kokonaisbilirubiini = < 1,5 x ULN TAI suora bilirubiini = < ULN henkilöillä, joiden kokonaisbilirubiinitaso on > 1,5 x ULN (14 päivän sisällä ennen tutkimuspäivää 1)
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiinioksaloetikkatransaminaasi [SGOT]) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi [SGPT]) = < 2,5 x ULN (14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuspäivää)
• Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) tai protrombiiniaika (PT) = < 1,5 x ULN (14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuspäivää)
• Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) = < 1,5 x ULN (14 päivän sisällä ennen tutkimuspäivää 1)
• ovat toimittaneet kudosta arkistoidusta kudosnäytteestä
• Hedelmällisessä iässä olevien naishenkilöiden seerumin raskaustestin tulee olla negatiivinen 14 päivän kuluessa tutkimuksen ensimmäisestä päivästä

• Hedelmällisessä iässä olevien naishenkilöiden tulee olla valmiita käyttämään kahta ehkäisymenetelmää tai olemaan kirurgisesti steriilejä

  • Hedelmällisessä iässä olevia naisia ​​ovat ne, joita ei ole steriloitu kirurgisesti tai joilla ei ole ollut kuukautisia yli vuoden
• Miesten tulee suostua käyttämään asianmukaista ehkäisymenetelmää tutkimuksen aikana
• VAIHE I: Jos vaiheen I potilaat tarvitsevat resektiota hoitavien lääkärien määrittämän sädehoidon (RT) aikana tai sen jälkeen ja että resekoidun leesion patologia ei ole yhdenmukainen toistuvan GBM:n kanssa, potilas voi jatkaa tutkimusta (täytä 6 viikon RT + M3814), jos hoitavat lääkärit katsovat sen sopivaksi. Tällaisissa olosuhteissa saatu kudos analysoidaan kuten vaiheen II kohteissa. Näitä tapauksia ei kuitenkaan lasketa mukaan viiteen potilaaseen, jotka otetaan mukaan vaiheen II aikana. Nämä potilaat vaikuttavat edellä kuvattuihin korrelatiivisiin päätepisteisiin sekä ORR-, OS- ja PFS-vaiheen II potilaina
• VAIHE II: Potilaat täyttävät yllä olevat kriteerit, hyötyisivät vähintään yhden tehostavan leesion lisäleikkauksesta, joka ei-kiireellinen, ja he antaisivat suostumuksensa leikkaukseen RT- ja M3814-hoidon jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

• Hän on saanut aikaisempaa interstitiaalista brakyterapiaa, implantoitua kemoterapiaa tai terapeuttisia lääkkeitä, jotka on annettu paikallisella injektiolla tai konvektiolla tehostettuna. Aiempi hoito Gliadel-kiekkoilla ja laserinterstitiaalinen lämpöhoito (LITT) suljetaan pois. Aktiivinen hoito kasvainta hoitavilla laitteilla, kuten Optune, suljetaan pois
• Osallistuu tällä hetkellä tai aiemmin muihin äskettäin diagnosoituihin GBM-terapeuttisiin tutkimuksiin
• MGMT-metyloitumisen historia, joka on suoritettu missä tahansa CLIA-sertifioidussa laboratoriossa
• Mikä tahansa vakava sairaus, joka häiritsee tutkimusmenetelmien noudattamista
• Muut pahanlaatuiset kasvaimet kuin tutkittava sairaus 5 vuoden aikana ennen tutkimuksen päivää 1, lukuun ottamatta niitä, joiden etäpesäkkeiden tai kuoleman riski on vähäinen ja joilla on odotettu parantava tulos (kuten asianmukaisesti hoidettu kohdunkaulan syöpä in situ, tyvi- tai okasolu-ihosyöpä, paikallinen eturauhassyöpä, jota hoidetaan kirurgisesti parantavalla tarkoituksella, tai duktaalisyöpä in situ, joka on hoidettu kirurgisesti parantavalla tarkoituksella) tai aktiivisessa seurannassa normaalihoidon mukaisesti (esim. krooninen lymfaattinen leukemia Rai-aste 0, eturauhassyöpä Gleasonin kanssa pisteet = < 6 ja eturauhasspesifinen antigeeni [PSA] = < 10 mg/ml jne.)
• Hänellä on tunnettu sairaus takakuoppa, gliomatoottinen aivokalvontulehdus, ekstrakraniaalinen sairaus tai monikeskussairaus. Monikeskussairaus määritellään erillisiksi kontrastia tehostavan taudin kohdiksi ilman jatkuvaa T2/fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR) -poikkeavuutta, jotka vaativat erilliset sädehoitoportit. Satelliittileesiot, jotka liittyvät T2/FLAIR-poikkeavuuden viereiseen alueeseen päävauriona (päävaurioina) ja jotka sisältyvät samaan sädehoitoporttiin kuin päävaurio(t), ovat sallittuja.
• hänellä on historiaa tai nykyistä näyttöä tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta, joka saattaa hämmentää tutkimuksen tuloksia, häiritä tutkittavan osallistumista kokeeseen koko ajan tai ei ole tutkittavan edun mukaista osallistua, hoitavan lääkärin mielestä
• Hänellä on tiedossa psykiatrisia tai päihdehäiriöitä, jotka haittaisivat yhteistyötä kokeen vaatimusten mukaisesti
• Onko raskaana tai imettää tai odottaa saavansa lapsia ennustetun tutkimuksen aikana, seulontakäynnistä alkaen
• MRI-tutkimuksen vasta-aihe
• Kyvyttömyys noudattaa tutkimus- ja seurantamenettelyjä

• Infektion merkit tai oireet, sai oraalisia tai suonensisäisiä (IV) antibiootteja 2 viikon sisällä ennen tutkimuspäivää

  • Potilaat, jotka saavat profylaktisia antibiootteja (esim. virtsatietulehduksen tai kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden ehkäisyyn), ovat kelpoisia
• Ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio historiassa
• Elävän, heikennetyn rokotteen antaminen 4 viikon sisällä ennen tutkimuksen päivää 1 tai sellaisen elävän, heikennetyn rokotteen antaminen tutkimuksen aikana
• Influenssarokotus voidaan antaa. Potilaat eivät saa saada elävää, heikennettyä influenssarokotetta (esim. FluMist) 4 viikon aikana ennen tutkimuksen päivää 1 tai milloin tahansa tutkimuksen aikana ja 5 kuukauteen adjuvanttitemotsolomidin (TMZ) lopettamisen jälkeen.
• Pitkän QT-oireyhtymän historia
• Kaikki muut sairaudet, aineenvaihduntahäiriöt, fyysisen tutkimuksen löydökset tai kliiniset laboratoriolöydökset, jotka antavat aihetta epäillä sairautta tai tilaa, jotka estävät M3814:n käytön tai jotka voivat vaikuttaa tulosten tulkintaan tai tehdä potilaan suuren riskin saada hoidon komplikaatioita
• Suuren kirurgisen toimenpiteen tarpeen ennakointi tutkimuksen aikana (pois lukien II-vaiheen potilaat, joilla on suunniteltu ei-kiireellinen hermokirurginen resektio)
• Potilaat, joilla on lisääntynyt riski saada säteilytoksisuus, kuten tunnettu aktiivinen kollageeniverisuonitauti (esimerkiksi skleroderma, Sjogrenin tauti jne.) tai muut perinnölliset säteilyyliherkkyysoireyhtymät (esim. Gorlinin oireyhtymä, Fanconin anemia, ataksia-telangiektasia jne.)
• Aktiiviset nielemisvaikeudet, imeytymishäiriö tai muu krooninen maha-suolikanavan sairaus tai sairaus (mukaan lukien haiman puutos, joka vaatii Creon-hoitoa), jotka voivat haitata M3814:n hoitomyöntyvyyttä ja/tai imeytymistä
• Potilaat eivät saa saada samanaikaista kemoterapiaa, immunoterapiaa tai sädehoitoa (muuta kuin GBM-hoidon standardiin liittyvää) potilaiden ollessa tutkimuksessa
• Aikaisempi hoito DNA-vauriovasteen estäjillä (mukaan lukien PARP-, ATR-, WEE-estäjät)
• Potilaat, jotka saavat parhaillaan tai eivät pysty lopettamaan lääkkeiden tai yrttilisäaineiden käyttöä, joiden tiedetään olevan tehokkaita sytokromi P450 (CYP) 3A:n, CYP2C19:n, CYP2C9:n ja/tai P-glykoproteiinin (P-gp) estäjiä tai indusoijia (CYP ja/P-gp on lopetettava klo. vähintään 1 viikko ennen hoitoa M3814:llä inhibiittoreille ja 3 viikkoa ennen hoitoa M3814:llä indusoijille) tai lääkkeille, jotka metaboloituvat pääasiassa CYP3A:n, CYP2C19:n tai CYP2C9:n välityksellä ja joilla on kapea terapeuttinen indeksi (täytyy lopettaa vähintään 1 päivä ennen). Lisäksi protonipumpun estäjien (PPI) H2-salpaajien samanaikainen käyttö on kielletty. Potilaiden on lopetettava H2-salpaajien ja PPI:iden käyttö 4 päivää ennen ensimmäistä hoitoa. Kalsiumkarbonaatin käyttö on hyväksyttävää
• VAIHE II: Potilaat, joilla on kokonaisresektio (s/p) kokonaisresektio ja joilla ei ole jäljellä resektioon käytettävissä olevaa sairautta tai kasvain jää sellaiselle aivoalueelle, jota ei voida leikata