Nedisertib og strålebehandling, efterfulgt af temozolomid til behandling af patienter med nyligt diagnosticeret MGMT umethyleret glioblastom eller gliosarkom

Inklusionskriterier:

• Underskrevet informeret samtykkeformular (ICF)
• Evne og vilje til at overholde kravene i studieprotokollen
• Histologisk bekræftet World Health Organization (WHO) grad IV gliom (GBM) eller gliosarkom, IDH vildtype
• Dokumentation af MGMT umethyleret GBM pr. test på ethvert Clinical Laboratory Improvement Amendment (CLIA) certificeret laboratorium
• Patienter skal have gennemgået hjerneoperationer eller biopsi og må ikke have fået yderligere behandlinger efter operationen
• Har Karnofsky præstationsstatus (KPS) på >= 60 eller Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• En baseline magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) af hjernen opnået ikke mere end 14 dage før studieindskrivning på en stabil eller aftagende dosis af steroider, der ikke er større end 4 mg om dagen af ​​dexamethason (eller tilsvarende dosis af andre steroider) i mindst 3 dage
• Patienter skal starte behandlingen inden for 8 uger efter sidste hjernekirurgiske procedure (biopsi eller resektion)
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1.500/mcL (inden for 14 dage før dag 1 af undersøgelsen)
• Blodplader >= 100.000/mcL (inden for 14 dage før dag 1 af undersøgelsen)
• Hæmoglobin >= 9 g/dL eller >= 5,6 mmol/L (inden for 14 dage før dag 1 af undersøgelsen)

• Serumkreatinin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) ELLER målt eller beregnet kreatininclearance (glomerulær filtrationshastighed [GFR] kan også bruges i stedet for kreatinin eller kreatininclearance [CrCl]) >= 60 ml/min til forsøgsperson med kreatininniveauer > 1,5 x institutionel ULN (inden for 14 dage før dag 1 af undersøgelsen)

  • Kreatininclearance bør beregnes efter institutionel standard
• Total bilirubin i serum =< 1,5 x ULN ELLER direkte bilirubin =< ULN for forsøgspersoner med totale bilirubinniveauer > 1,5 x ULN (inden for 14 dage før dag 1 af undersøgelsen)
• Aspartat aminotransferase (AST) (serum glutaminsyre oxaloeddikesyre transaminase [SGOT]) og alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) =< 2,5 x ULN (inden for 14 dage før dag 1 af undersøgelsen)
• International normaliseret ratio (INR) eller protrombintid (PT) =< 1,5 x ULN (inden for 14 dage før dag 1 af undersøgelsen)
• Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN (inden for 14 dage før dag 1 af undersøgelsen)
• Har leveret væv fra en arkivvævsprøve
• Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder bør have en negativ serumgraviditetstest inden for 14 dage efter dag 1 af undersøgelsen

• Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder bør være villige til at bruge 2 præventionsmetoder eller være kirurgisk sterile

  • Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder er dem, der ikke er blevet kirurgisk steriliseret eller ikke har været fri for menstruation i > 1 år
• Mandlige forsøgspersoner bør acceptere at bruge en passende præventionsmetode i løbet af undersøgelsen
• TRIN I: I tilfælde af fase I-patienter har behov for resektion som bestemt af de behandlende læger under eller efter afslutning af strålebehandling (RT), og at patologien for resekeret læsion ikke er i overensstemmelse med tilbagevendende GBM, kan patienten fortsætte med undersøgelsen (komplet 6 uger med RT + M3814), hvis det skønnes passende af de behandlende læger. Vævet opnået under sådanne omstændigheder vil blive analyseret som i fase II-fag. Disse tilfælde vil dog ikke tælle med i de 5 patienter, som vil blive indskrevet i fase II. Disse patienter vil bidrage til de korrelative endepunkter beskrevet ovenfor og ORR, OS og PFS som trin II-patienter
• STAP II: Patienter opfylder ovenstående kriterier, vil have gavn af yderligere ikke-hastende kirurgisk resektion af mindst én forstærkende læsion pr. behandlende læge og vil give samtykke til at gennemgå kirurgi efter behandling med RT og M3814

Ekskluderingskriterier:

• Har modtaget tidligere interstitiel brachyterapi, implanteret kemoterapi eller terapeutika leveret ved lokal injektion eller konvektionsforstærket levering. Forudgående behandling med Gliadel wafers og laser interstitiel termisk terapi (LITT) vil være udelukket. Aktiv behandling med tumorbehandlende arkiverede enheder såsom Optune vil blive udelukket
• Deltager i øjeblikket eller tidligere har deltaget i andre nydiagnosticerede terapeutiske forsøg med GBM
• Historik om MGMT-methyleret status udført på ethvert CLIA-certificeret laboratorium
• Enhver alvorlig medicinsk tilstand, der forstyrrer overholdelse af undersøgelsesprocedurer
• Andre maligniteter end den undersøgte sygdom inden for 5 år før dag 1 af undersøgelsen, med undtagelse af dem med en ubetydelig risiko for metastaser eller død og med forventet helbredende udfald (såsom tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ i livmoderhalsen, basal eller planocellulær hudkræft, lokaliseret prostatacancer behandlet kirurgisk med kurativ hensigt eller duktalt carcinom in situ behandlet kirurgisk med kurativ hensigt) eller under aktiv overvågning i henhold til standardbehandling (f.eks. kronisk lymfatisk leukæmi Rai stadium 0, prostatacancer med Gleason score =< 6 og prostataspecifikt antigen [PSA] =< 10 mg/ml osv.)
• Har kendt sygdom i den posteriore fossa, gliomatøs meningitis, ekstrakraniel sygdom eller multicentrisk forstærkende sygdom. Multicentrisk sygdom er defineret som adskilte steder for kontrastforstærkende sygdom uden sammenhængende T2/væske-attenueret inversion recovery (FLAIR) abnormitet, der kræver distinkte strålebehandlingsporte. Satellitlæsioner, der er forbundet med et sammenhængende område med T2/FLAIR-abnormitet som hovedlæsion(er), og som er omfattet af den samme strålebehandlingsport som hovedlæsionen(-erne) er tilladt.
• Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele forsøgets varighed eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage, efter den behandlende læges vurdering
• Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget
• Er gravid eller ammer, eller forventer at blive gravid inden for den forventede varighed af forsøget, startende med screeningsbesøget
• Kontraindikation for at gennemgå MRI
• Manglende evne til at overholde undersøgelses- og opfølgningsprocedurer

• Tegn eller symptomer på infektion, modtog oral eller intravenøs (IV) antibiotika inden for 2 uger før dag 1 af undersøgelsen

  • Patienter, der får profylaktisk antibiotika (f.eks. til forebyggelse af en urinvejsinfektion eller kronisk obstruktiv lungesygdom) er berettigede
• Anamnese med human immundefektvirus (HIV) infektion
• Administration af en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før dag 1 af undersøgelsen eller forventning om, at en sådan levende, svækket vaccine vil være påkrævet under undersøgelsen
• Influenzavaccination kan gives. Patienter må ikke modtage levende, svækket influenzavaccine (f.eks. FluMist) inden for 4 uger før dag 1 af undersøgelsen eller på noget tidspunkt under undersøgelsen og i 5 måneder efter afslutning af adjuverende temozolomid (TMZ)
• Anamnese med langt QT-syndrom
• Enhver anden sygdom, metabolisk dysfunktion, fysisk undersøgelse eller klinisk laboratoriefund, der giver begrundet mistanke om en sygdom eller tilstand, der kontraindikerer brugen af ​​M3814, eller som kan påvirke fortolkningen af ​​resultaterne eller gøre patienten i høj risiko for behandlingskomplikationer
• Forventning af behov for en større kirurgisk procedure i løbet af undersøgelsen (eksklusive patienter i trin II med planlagt ikke-hastende neuro-kirurgisk resektion)
• Personer med øget risiko for strålingstoksicitet, såsom kendt aktiv kollagen vaskulær sygdom (eksempel; sklerodermi, Sjogrens sygdom osv.) eller andre arvelige strålingsoverfølsomhedssyndromer (eksempel; Gorlin syndrom, Fanconi anæmi, ataksi-telangiektasi osv.)
• Aktive synkebesvær, malabsorption eller andre kroniske gastrointestinale sygdomme eller tilstande (herunder bugspytkirtelmangel, der kræver Creon-behandling), som kan hæmme compliance og/eller absorption af M3814
• Patienter modtager muligvis ikke samtidig kemoterapi, immunterapi eller strålebehandling (ud over standardbehandlingen for GBM), mens patienterne er i undersøgelse
• Tidligere behandling med DNA-skaderesponshæmmere (inklusive hæmmere af PARP, ATR, WEE)
• Personer, der i øjeblikket modtager eller ikke er i stand til at stoppe med at bruge medicin eller naturlægemidler, der vides at være potente hæmmere eller inducere af cytochrom P450 (CYP) 3A, CYP2C19, CYP2C9 og/eller P-glykoprotein (P-gp) (CYP og/P-gp skal stoppe kl. mindst 1 uge før behandling med M3814 til inhibitorer og 3 uger før behandling med M3814 til inducere) eller lægemidler, der hovedsageligt metaboliseres af CYP3A, CYP2C19, CYP2C9 med et snævert terapeutisk indeks (skal stoppe mindst 1 dag før). Derudover er samtidig brug af H2-blokkere af protonpumpehæmmere (PPI'er) forbudt. Patienter skal stoppe H2-blokkere og PPI'er 4 dage før den første behandling. Brug af calciumcarbonat er acceptabelt
• STAP II: Patienter, som er i status efter (s/p) total resektion uden resterende sygdom tilgængelig for resektion eller tumor tilbage i en region af hjernen, der ikke er modtagelig for resektion