Estudio para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la eficacia preliminar de NLX-112 versus placebo en la discinesia inducida por L-dopa

Experimental: NLX-112

Los pacientes se autoadministrarán NLX-112 2 veces al día, una por la mañana y otra por la noche. Titulación ascendente durante 4 semanas, dosis máxima de 2 mg/día durante 2 semanas, titulación descendente durante 2 semanas.

Droga: NLX-112

NLX-112 se suministrará en comprimidos que contienen 0,25 mg de NLX-112. NLX-112 es un agonista del receptor 5-HT1A selectivo de alta eficacia y acción central estructuralmente novedoso con afinidad nanomolar por los receptores 5-HT1A. Propuesto como tratamiento para la discinesia inducida por L-DOPA en la enfermedad de Parkinson.

Otros nombres:

• F13640
• befiradol
• 4-piperidinametanamina
• 1-(3-cloro-4-fluorobenzoil)-4-fluoro-N-[(5-metil-2-piridinil)-metil]
• (2E)-2-butenodioato

Comparador de placebos: Placebo

Los pacientes se autoadministrarán el placebo 2 veces al día, una por la mañana y otra por la noche. Titulación ascendente del número de comprimidos durante 4 semanas, número de comprimidos equivalente a la dosis máxima de 2 mg/día de NLX-112 durante 2 semanas, titulación descendente durante 2 semanas.

Droga: Placebo

Placebo serán tabletas iguales (del mismo peso, forma y color) sin NLX-112.

Número de participantes con eventos adversos (EA)

Número de pacientes con eventos adversos (EA) divididos en categorías de gravedad/intensidad (grado 1 a grado 5 siguiendo los criterios de terminología común para EA (CTCAE) v5.0) y relación evaluada con IMP (improbable, posible o probablemente relacionada). Los EA (incluidos los EAG) se recogieron desde el inicio de la administración de IMP hasta la visita de final del estudio.

Número de participantes con cambios clínicamente significativos con respecto al valor inicial en el electrocardiograma (ECG)

Número de pacientes con cambios clínicamente significativos desde el inicio en el electrocardiograma (frecuencia, intervalo PR, duración del QRS, QT, QTcB y QTcF). Cualquier anomalía se especificó y documentó como clínicamente significativa o no clínicamente significativa.

Número de pacientes con cambios clínicamente significativos con respecto al valor inicial en los signos vitales

Número de pacientes con cambios clínicamente significativos con respecto al valor inicial en los signos vitales (presión arterial sistólica (mmHg), presión arterial diastólica (mmHg), frecuencia cardíaca, frecuencia respiratoria, temperatura corporal). Cualquier signo vital fuera de los rangos normales en cada sitio fue considerado clínicamente significativo o no clínicamente significativo por el médico.

Número de pacientes con cambios clínicamente significativos con respecto al valor inicial en los parámetros de laboratorio de seguridad

Número de pacientes con cambios clínicamente significativos desde el inicio en los parámetros de laboratorio de seguridad. Cualquier valor de laboratorio fuera de los rangos normales en cada sitio se consideró clínicamente significativo o no clínicamente significativo.

Número de pacientes con anomalías clínicamente significativas en los exámenes físicos

Número de pacientes con anomalías clínicamente significativas en el examen físico investigadas por apariencia general, cabeza, oídos, ojos, nariz, garganta, cuello, piel, sistema cardiovascular, sistema respiratorio, sistema abdominal y sistema nervioso. Cualquier anomalía se especificó y documentó como clínicamente significativa o no clínicamente significativa.

Número de pacientes con ideación/comportamiento suicida según la evaluación de la Escala de calificación de gravedad del suicidio de Columbia (C-SSRS)

Número de pacientes con cambios desde el inicio en la ideación/comportamiento suicida según lo evaluado mediante el cuestionario C-SSRS sin suma de puntuación total. La escala contiene 6 preguntas de "sí" o "no" en las que se pidió a los encuestados que indicaran si habían experimentado varios pensamientos o sentimientos relacionados con el suicidio durante los últimos 3 meses y su comportamiento a lo largo de su vida utilizando una escala de referencia en la visita 1 y cualquier cambio. desde la última visita utilizando una escala de seguimiento en visitas posteriores. Cada pregunta aborda un componente diferente de la gravedad y el comportamiento de las ideas suicidas del encuestado. P1: deseo de estar muerto, P2: pensamientos suicidas no específicos, P3-5: pensamientos suicidas más específicos e intención de actuar, P6: comportamiento suicida durante la vida del encuestado y los últimos 3 meses o desde la última visita para visitas posteriores a la visita 1 .

Cambio desde el inicio en la visita clínica de eficacia final (día 42), después de una dosis de provocación de L-dopa al 150 %, en la puntuación total de la Escala Unificada de Calificación de Discinesia (UDysRS): cambio desde el inicio

La Escala Unificada de Calificación de Discinesia (UDysRS) es un instrumento de calificación diseñado para evaluar las características centrales de la discinesia en la enfermedad de Parkinson. La UDysRS consta de 4 partes:

• Parte 1, discapacidad histórica con respecto a las percepciones del paciente sobre el impacto en las actividades de la vida diaria (AVD) de la discinesia (11 ítems).
• Parte 2, discapacidad histórica con respecto a las percepciones del paciente sobre el impacto de la distonía fuera de las AVD en las AVD (4 ítems).
• Parte 3, deterioro objetivo, que evalúa la gravedad de la discinesia, las partes del cuerpo afectadas y el tipo de deterioro (coreico versus distónico) (7 ítems).
• Parte 4, discapacidad objetiva, basada en una evaluación de las actividades de la Parte 3 (4 ítems).

Cada ítem de la UDysRS se calificó de 0 a 4, con una puntuación total máxima posible de 104, donde una puntuación más alta indica un peor resultado.

Las partes 3 y 4 de UDysRS se repitieron 3 veces después de cada provocación con L-dopa, y el momento con el peor resultado se utilizó para calcular la suma total de la puntuación.

Cambio con respecto al valor inicial en la puntuación total de UDysRS el día 28, después de una prueba de dosis de L-DOPA al 150 %: cambio con respecto al valor inicial

La Escala Unificada de Calificación de Discinesia (UDysRS) es un instrumento de calificación diseñado para evaluar las características centrales de la discinesia en la enfermedad de Parkinson. La UDysRS consta de 4 partes:

• Parte 1, discapacidad histórica con respecto a las percepciones del paciente sobre el impacto en las actividades de la vida diaria (AVD) de la discinesia (11 ítems).
• Parte 2, discapacidad histórica con respecto a las percepciones del paciente sobre el impacto de la distonía fuera de las AVD en las AVD (4 ítems).
• Parte 3, deterioro objetivo, que evalúa la gravedad de la discinesia, las partes del cuerpo afectadas y el tipo de deterioro (coreico versus distónico) (7 ítems).
• Parte 4, discapacidad objetiva, basada en una evaluación de las actividades de la Parte 3 (4 ítems).

Cada ítem de la UDysRS se calificó de 0 a 4, con una puntuación total máxima posible de 104, donde una puntuación más alta indica un peor resultado.

Las partes 3 y 4 de UDysRS se repitieron 3 veces después de cada provocación con L-dopa, y el momento con el peor resultado se utilizó para calcular la suma total de la puntuación.

Cambio con respecto al valor inicial en la puntuación objetiva total (Partes 3, 4) de la UDysRS el día 28 y el día 42, después de una prueba de dosis de L-DOPA al 150 %: cambio con respecto al valor inicial

La Escala Unificada de Calificación de Discinesia (UDysRS) es un instrumento de calificación diseñado para evaluar las características centrales de la discinesia en la enfermedad de Parkinson. La UDysRS consta de 4 partes:

• Parte 1, discapacidad histórica con respecto a las percepciones del paciente sobre el impacto en las actividades de la vida diaria (AVD) de la discinesia (11 ítems).
• Parte 2, discapacidad histórica con respecto a las percepciones del paciente sobre el impacto de la distonía fuera de las AVD en las AVD (4 ítems).
• Parte 3, deterioro objetivo, que evalúa la gravedad de la discinesia, las partes del cuerpo afectadas y el tipo de deterioro (coreico versus distónico) (7 ítems).
• Parte 4, discapacidad objetiva, basada en una evaluación de las actividades de la Parte 3 (4 ítems).

Cada ítem de la UDysRS se calificó de 0 a 4, con una posible suma de puntuación total para las partes 3 y 4 de 44, donde una puntuación más alta indica un peor resultado.

Las partes 3 y 4 de UDysRS se repitieron 3 veces después de cada provocación con levodopa, y el momento con el peor resultado se utilizó para calcular la suma de la puntuación total.

Cambio con respecto al valor inicial en el tiempo ON sin discinesia problemática (ON sin discinesia más ON con discinesia no problemática) basado en un diario de discinesia en el hogar de PD: cambio desde el valor inicial

Un diario de discinesia en el hogar de PD (electrónico) completado por el paciente y/o cuidador con concordancia en el tiempo ON con discinesia entre el personal del estudio y el paciente. El diario se integró en el sistema portátil de evaluación de discinesia Kinesia 360 y se basó en el PD Home Diary desarrollado por Hauser et al 2004. El diario se utilizó para calificar 5 condiciones diferentes en intervalos de tiempo de 30 minutos durante 2x24 horas antes de la Visita 2 (valor inicial), la Visita 6 (titulación) y la Visita 7 (estado estable):

• DORMIDO;
• APAGADO;
• ON (es decir, control adecuado de los síntomas de la EP) sin discinesia;
• ON con discinesia no molesta;
• ON con discinesia molesta.

Presentado como la relación del Tiempo ON sin discinesia molesta (la suma del tiempo en ON sin discinesia junto con el tiempo en ON con discinesia no molesta) en comparación con el tiempo total de vigilia (ON y OFF).

Cambio desde el inicio en las puntuaciones de la Escala Unificada de Calificación de la Enfermedad de Parkinson (UPDRS) (Parte III, Examen motor): cambio desde el inicio

La UPDRS es una de las escalas de calificación más utilizadas en la evaluación de la PD. La UPDRS consta de 4 partes:

• La Parte I evalúa experiencias no motoras de la vida diaria, como el deterioro cognitivo y el estado de ánimo deprimido (4 ítems).
• La Parte II evalúa las experiencias motoras de la vida diaria, como las tareas del habla y la alimentación (13 ítems).
• La Parte III es un examen motor realizado por el médico, que incluye evaluaciones de síntomas como rigidez y temblor (27 ítems).
• La Parte IV es una evaluación de las complicaciones motoras, como el tiempo pasado con discinesia y el impacto funcional de las discinesias (11 ítems).

Cada ítem de la UPDRS se calificó de 0 a 4 (7 ítems de la Parte IV recibieron una puntuación de 0 a 1), y las puntuaciones individuales se sumaron para dar una puntuación total que indica la gravedad de la enfermedad, donde una puntuación de 0 indica que no hay enfermedad. discapacidad y una puntuación de 199 es la más grave (que indica discapacidad total). La suma total de la puntuación solo para la Parte III es 108.

Cambio desde el inicio en las puntuaciones combinadas de la UPDRS (Partes I, II, III y IV) - Cambio desde el inicio

La UPDRS es una de las escalas de calificación más utilizadas en la evaluación de la PD. La UPDRS consta de 4 partes:

La Parte I evalúa experiencias no motoras de la vida diaria, como el deterioro cognitivo y el estado de ánimo deprimido (4 ítems).

La Parte II evalúa las experiencias motoras de la vida diaria, como las tareas del habla y la alimentación (13 ítems).

La Parte III es un examen motor realizado por el médico, que incluye evaluaciones de síntomas como rigidez y temblor (27 ítems).

La Parte IV es una evaluación de las complicaciones motoras, como el tiempo pasado con discinesia y el impacto funcional de las discinesias (11 ítems).

Cada ítem de la UPDRS se calificó de 0 a 4 (7 ítems de la Parte IV recibieron una puntuación de 0 a 1), y las puntuaciones individuales se sumaron para dar una puntuación total que indica la gravedad de la enfermedad, donde una puntuación de 0 indica que no hay enfermedad. discapacidad y una puntuación de 199 es la más grave (que indica discapacidad total).

Número de pacientes en cada categoría de impresión clínica global de cambio (CGI-C) en los síntomas generales de la EP

La CGI-C es una escala orientada al médico que evalúa la mejora total en la condición del paciente en relación con la escala de impresión clínica global de gravedad (CGI-S) realizada al inicio del estudio.

1 - Normal, no enfermo, 2 - Enfermo límite, 3 - Ligeramente enfermo, 4 - Moderadamente enfermo, 5 - Marcadamente enfermo, 6 - Gravemente enfermo, 7 - Entre los pacientes más extremadamente enfermos El CGI-C clasifica la condición del paciente de 1 a 7: 1 - Mucho mejorado, 2 - Mucho mejorado, 3 - Mínimamente mejorado, 4 - Sin cambios, 5 - Mínimamente peor, 6 - Mucho peor, 7 - Mucho peor

Cambio con respecto al valor inicial en las puntuaciones de discinesia medidas por el sistema de evaluación de discinesia portátil Kinesia 360 (Great Lakes Neurotechnologies, Inc): cambio absoluto con respecto al valor inicial

Se utilizó el sistema portátil de evaluación de discinesia Kinesia 360 (Great Lakes Neurotechnologies, Inc) para controlar las discinesias. Los sensores que se llevan en la muñeca y el tobillo, combinados con una aplicación móvil, registran continuamente datos para evaluar la discinesia. Se utilizaron algoritmos para detectar síntomas a partir de los datos de los sensores de movimiento y calcular una puntuación de gravedad (0 a 1, donde la puntuación 0 corresponde a ninguna discinesia y la puntuación 1 corresponde a discinesia) cada 2 minutos. La recopilación de datos de discinesia en dispositivos portátiles se llevó a cabo durante un período de 2 días antes de la Visita 2 (valor inicial), la Visita 6 (titulación) y la Visita 7 (estado estable). El resultado se presenta como la proporción media al inicio y el cambio absoluto de la proporción desde el inicio.

Evaluar la eficacia preliminar del tratamiento con NLX-112 para mejorar los síntomas no motores seleccionados de la EP: dolor.

Cambio desde el inicio en la puntuación total de la Escala de dolor de la enfermedad de Parkinson de King (KPPS) y en cada una de las 7 subpuntuaciones del dominio del dolor.

Cada elemento se puntúa por gravedad (0 - 3; ninguno a muy grave) multiplicado por frecuencia (0 - 4; nunca a todo el tiempo), para una subpuntuación de elemento de 0-12, lo que da como resultado una puntuación total de 0 a 168 .

Evaluar la eficacia preliminar del tratamiento con NLX-112 para mejorar los síntomas no motores seleccionados de la EP: calidad de vida con la EP.

Cambio desde el inicio en la puntuación total y las puntuaciones de los dominios del Cuestionario de la enfermedad de Parkinson (PDQ39).

El paciente califica los elementos individuales en una escala de 0 a 5. Las puntuaciones de las dimensiones se calculan en una escala de 0 a 100.

Evaluar la eficacia preliminar del tratamiento con NLX-112 para mejorar los síntomas no motores seleccionados de la EP: estado de ánimo.

Cambio desde el inicio en la Escala de Ansiedad y Depresión Hospitalaria (HADS). El cuestionario consta de 7 ítems relacionados con la ansiedad y 7 relacionados con la depresión. Cada elemento de los cuestionarios se califica de 0 a 3, lo que significa que una persona puede calificar entre 0 y 21 para ansiedad o depresión.

Evaluar la eficacia preliminar del tratamiento con NLX-112 para mejorar los síntomas no motores seleccionados de la EP, incluidos: función de la vejiga

Cambio desde el inicio en la puntuación total del Módulo de vejiga hiperactiva (ICIQ-OAB) del Cuestionario de consulta internacional sobre incontinencia (ICIQ).

Cada elemento se califica con una frecuencia de 0 a 4, para una puntuación total de 0 a 16.

Evaluar la eficacia preliminar del tratamiento con NLX-112 para mejorar los síntomas no motores seleccionados de la EP: función del sueño.

Cambio desde el inicio en la escala de somnolencia de Epworth (ESS). La puntuación ESS (la suma de las puntuaciones de 8 elementos, 0 - 3) puede oscilar entre 0 y 24.

Para recolectar muestras de sangre para el posible análisis de concentración plasmática de NLX-112.

Concentraciones plasmáticas de NLX-112.