Repita la dosis de G03-52-01 en sujetos adultos
Estudio de fase 2, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo para evaluar la seguridad, la tolerabilidad, la farmacodinámica y la inmunogenicidad de una dosis repetida de G03-52-01 en sujetos adultos
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Alabama
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Mobile, Alabama, Estados Unidos, 36608
- AMR Mobile
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Arizona
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Tempe, Arizona, Estados Unidos, 85281
- AMR Tempe
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Florida
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Fort Myers, Florida, Estados Unidos, 33912
- AMR Fort Myers
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Miami, Florida, Estados Unidos, 33134
- AMR Miami
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Kansas
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El Dorado, Kansas, Estados Unidos, 67042
- AMR El Dorado
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Newton, Kansas, Estados Unidos, 67114
- AMR Newton
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Wichita, Kansas, Estados Unidos, 67205
- AMR Wichita West
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Wichita, Kansas, Estados Unidos, 67207
- AMR Wichita East
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Kentucky
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Lexington, Kentucky, Estados Unidos, 40509
- AMR Lexington
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Louisiana
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New Orleans, Louisiana, Estados Unidos, 70119
- AMR New Orleans
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Missouri
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Kansas City, Missouri, Estados Unidos, 64114
- AMR Kansas City
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Nevada
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Las Vegas, Nevada, Estados Unidos, 89119
- AMR Las Vegas
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Oklahoma
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Norman, Oklahoma, Estados Unidos, 73069
- AMR Norman
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Tennessee
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Knoxville, Tennessee, Estados Unidos, 37909
- AMR Knoxville West
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Virginia
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Norfolk, Virginia, Estados Unidos, 23502
- AMR Norfolk
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Consentimiento informado entendido y firmado antes de los procedimientos de selección.
- Evaluado por el investigador para ser un hombre sano o una mujer sana, no embarazada, no lactante de entre 18 y 65 años inclusive el día de la dosificación.
- Capaz y dispuesto a cumplir y estar disponible para todos los procedimientos del protocolo y seguimiento durante la duración del estudio.
- Índice de Masa Corporal (IMC) de ≥18,5 y ≤35 kg/m2.
Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en la selección y una prueba de embarazo en orina negativa el día 1 antes de la dosificación.
• Una mujer se considera en edad fértil a menos que sea posmenopáusica (≥ 1 año sin menstruación) o esterilizada quirúrgicamente mediante ovariectomía bilateral, histerectomía o ligadura de trompas bilateral.
Si el sujeto es mujer y está en edad fértil, acepta practicar la abstinencia de las relaciones sexuales con hombres o usar métodos anticonceptivos médicamente efectivos (métodos con una tasa de falla de <1% por año cuando se usan de manera constante y correcta) durante la participación en el estudio. Los métodos aceptables incluyen:
- Anticoncepción hormonal, incluidos implantes, inyecciones u orales.
- Dos métodos de barrera, por ejemplo, condón y capuchón cervical (con espermicida) o diafragma (con espermicida)
- Dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino
- Dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino
Los resultados del laboratorio clínico de detección se encuentran dentro de los rangos normales o no superan el Grado 1 y el Monitor médico (MM) y el Investigador principal (PI) no los consideran clínicamente significativos. Se excluirán todas las materias con resultados de grado 2 o superior según el Apéndice B.
• Los valores de laboratorio que están fuera del rango de elegibilidad pero que se cree que se deben a una condición aguda oa un error de laboratorio pueden repetirse una vez.
La prueba de drogas en orina es negativa.
• Si un sujeto tiene un resultado positivo en la prueba de detección de drogas en la orina que el PI cree que es causado por un medicamento actualmente recetado (excepto THC), el PI puede inscribir al sujeto si cumple con todos los criterios de inclusión y ninguno de los criterios de exclusión.
- La prueba del alcoholímetro es negativa.
- Disponible para seguimiento durante la duración del estudio.
- Acepta no participar en actividades vigorosas 2 días antes de la dosificación y 2 días después de la dosis, el Día 1 y el Día 45, según el criterio del Investigador.
Criterio de exclusión:
Antecedentes de cualquier afección médica crónica o no controlada que pudiera interferir con la evaluación precisa de los objetivos del estudio o aumentar el perfil de riesgo del sujeto según el criterio del investigador.
• Las condiciones médicas crónicas incluyen pero no se limitan a la diabetes; Asma que requiere el uso de medicamentos en el año anterior a la selección; Trastorno autoinmune como lupus, Wegener, artritis reumatoide, enfermedad de la tiroides; arteriopatía coronaria; hipertensión crónica; antecedentes de malignidad, excepto cáncer de piel de bajo grado (células escamosas y basales) que se cree curado; enfermedad crónica renal, hepática, pulmonar o endocrina (excepto asma previa que no haya requerido tratamiento durante el último año).
Antecedentes conocidos de reacción alérgica grave de cualquier tipo a medicamentos, picaduras de abejas, alimentos o factores ambientales o hipersensibilidad o reacción a las inmunoglobulinas.
• Una reacción alérgica grave se define como cualquiera de las siguientes: anafilaxia, urticaria o angioedema.
- Reacciones alérgicas conocidas a cualquiera de los componentes del producto del estudio presentes en la formulación o en el procesamiento.
- Una marcada prolongación inicial del intervalo QT/QTc (p. ej., demostración repetida de un intervalo QTc >450 milisegundos).
Electrocardiograma (ECG) anormal clínicamente significativo en la selección.
• Los resultados de ECG anormales clínicamente significativos incluyen, entre otros, bloqueo completo de rama derecha o izquierda; otro bloqueo de conducción ventricular excepto RBB incompleto; bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo o tercer grado; arritmia ventricular sostenida; arritmia auricular sostenida; dos contracciones ventriculares prematuras seguidas; patrón de elevación del segmento ST consistente con isquemia cardíaca; o cualquier condición considerada clínicamente significativa por un investigador del estudio.
- Resultados serológicos positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o los anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) en la selección.
- Enfermedad febril con temperatura ≥38°C dentro de los 7 días posteriores a la dosificación. Los sujetos con enfermedad febril aguda dentro de los 7 días posteriores a la administración de la dosis pueden volver a examinarse no antes de los 7 días posteriores a la resolución de los síntomas.
- Sujetos femeninos que estén embarazadas o amamantando o que tengan la intención de quedar embarazadas dentro de la duración prevista del ensayo desde la visita de selección hasta la última visita.
- Donación de sangre o hemoderivados dentro de los 56 días posteriores a la inscripción.
- Está participando actualmente o ha participado en un estudio con un producto en investigación (PI) dentro de los 28 días anteriores al Día 1 (se permitiría la recepción documentada de placebo en un ensayo anterior para la elegibilidad del ensayo).
Planes para inscribirse en otro ensayo clínico que podría interferir con la evaluación de seguridad del IP en cualquier momento durante el período del estudio.
• Incluye ensayos que tienen una intervención de estudio, como un fármaco, producto biológico o dispositivo solamente
- Tratamiento con un anticuerpo monoclonal (mAB) dentro de los 3 meses del Día 1.
- Recepción de anticuerpos (p. ej., inmunoglobulina antitetánica [TIG], inmunoglobulina contra la varicela zoster [VZIG], inmunoglobulina intravenosa [IVIG], gammaglobulina IM) o transfusión de sangre dentro de los 6 meses o dentro de las 5 semividas del producto específico administrado.
- Abuso/independencia activa de drogas o alcohol o sustancias informadas o uso de drogas ilícitas que, en opinión del investigador, interferiría con el cumplimiento de los requisitos del estudio.
- Uso de antihistamínicos H1 o bloqueadores beta dentro de los 5 días posteriores a la dosificación del Día 1 y el Día 45 (el uso de PRN podría permitirse con la aprobación de MM).
Uso de cualquier medicamento prohibido dentro de los 28 días anteriores al ingreso al estudio o uso planificado durante el período del estudio.
• Los medicamentos prohibidos incluyen inmunosupresores (excepto los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos [AINE]); moduladores inmunes; corticosteroides orales (los esteroides tópicos/intranasales son aceptables); agentes antineoplásicos.
- Exposición previa a la toxina botulínica, recepción de anticuerpos contra la toxina botulínica o tratamiento previo con antitoxina equina.
- Cualquier inyección previa o planificada dentro de los 4 meses posteriores a la inscripción de toxina botulínica por motivos estéticos, disfonía espástica, tortícolis o cualquier otro motivo.
- Cualquier enfermedad o condición que a juicio del Investigador pueda afectar la seguridad del sujeto o la evaluación de cualquier criterio de valoración del estudio.
Es un empleado, miembro del personal o pariente cercano del sitio de estudio, según se define.
- PI y Sub-Investigadores
- Personal supervisado por el PI, Sub-Investigadores
- Miembro del equipo que conduce este ensayo clínico
- Hijos, cónyuge, socios, hermanos y padres del personal del sitio
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Prevención
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Cuadruplicar
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Cohorte 1: 50 mg de G03-52-01
Los participantes recibirán una dosis de 50 mg de G03-52-01 los días 1 y 45, administrada mediante inyección IM.
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G03-52-01 administrado por vía intramuscular
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Experimental: Cohorte 2: 100 mg G03-52-01
Los participantes recibirán una dosis de 100 mg de G03-52-01 los días 1 y 45, administrada mediante inyección IM.
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G03-52-01 administrado por vía intramuscular
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Comparador de placebos: Cohorte 3: Placebo
Los participantes recibirán placebo los días 1 y 45, administrado por inyección intramuscular.
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placebo
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Experimental: Cohorte 4: 100 mg de G03-52-01
Los participantes recibirán una dosis de 100 mg de G03-52-01 el Día 1, administrada por inyección intramuscular.
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G03-52-01 administrado por vía intramuscular
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Comparador de placebos: Cohorte 4: Placebo
Los participantes recibirán placebo el Día 1, administrado mediante inyección IM.
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placebo
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Número de participantes con eventos adversos (EA) y eventos adversos graves (EAG)
Periodo de tiempo: Cohortes 1-3: 240 días; Cohort 4: 120 días
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Una AE (reacción adversa) fue cualquier signo, síntoma o enfermedad desfavorable e involuntario temporalmente asociado con el uso del producto en investigación (IP), independientemente de si estaba relacionado con el IP. Una SAE (reacción adversa grave) fue cualquier evento médico adverso que, en cualquier dosis: resultó en muerte, puso en peligro la vida, requirió hospitalización o prolongación de la hospitalización existente, resultó en una anomalía congénita/defecto de nacimiento, o causó cualquier incapacidad persistente o significativa o una interrupción sustancial de la capacidad para realizar funciones vitales normales. Los cambios clínicamente significativos en el examen físico, los signos vitales y los valores de laboratorio de seguridad clínica se incluyeron como AEs. |
Cohortes 1-3: 240 días; Cohort 4: 120 días
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Cohortes 1-2 únicamente: Porcentaje de participantes con concentración de anticuerpos neutralizantes (NAC) protectora objetivo > 0,02 U/mL (neurotoxina botulínica [BoNT]/A) o > 0,03 U/mL (BoNT/B) en el día 45 y el día 90
Periodo de tiempo: Día 45 y Día 90
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Las muestras farmacodinámicas (PD) se analizaron mediante el ensayo de neutralización en ratón Battelle (MNA) para los serotipos A y B. El MNA se utilizó para determinar la concentración de anticuerpos funcionales en una muestra capaces de neutralizar BoNT (es decir, la cantidad de toxina BoNT/A o BoNT/B neutralizada por la combinación de anticuerpos).
Se propone que el NAC, medido por el MNA, sirva de puente para la eficacia entre modelos animales y humanos.
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Día 45 y Día 90
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Cohorte 4 Únicamente: Porcentaje de Participantes con Valor de Concentración Protectora Objetivo NAC > 0,02 U/mL (BoNT/A) o > 0,03 U/mL (BoNT/B) a las 4 y 8 Horas Post Dosis
Periodo de tiempo: 4 y 8 horas después de la dosis en el Día 1
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Las muestras de PD se analizaron mediante el MNA para los serotipos A y B. El MNA se utilizó para determinar la concentración de anticuerpos funcionales en una muestra capaces de neutralizar BoNT (es decir, la cantidad de toxina BoNT/A o BoNT/B neutralizada por la combinación de anticuerpos).
Se propone que el NAC, medido por el MNA, sirva de puente para la eficacia entre los modelos animales y los humanos. |
4 y 8 horas después de la dosis en el Día 1
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cohortes 1-2 Solamente: Porcentaje de Participantes Con Valor de Concentración Protectora Objetivo NAC > 0,02 U/mL (BoNT/A) o > 0,03 U/mL (BoNT/B) en el Día 120
Periodo de tiempo: Día 120
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Las muestras de PD se analizaron mediante el MNA para los serotipos A y B. El MNA se utilizó para determinar la concentración de anticuerpos funcionales en una muestra capaces de neutralizar BoNT (es decir, la cantidad de toxina BoNT/A o BoNT/B neutralizada por la combinación de anticuerpos).
Se propone que el NAC, medido mediante el MNA, sirva de puente para la eficacia entre los modelos animales y los humanos.
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Día 120
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Cohortes 1-2 únicamente: Área bajo la curva de concentración-tiempo hasta la última concentración por encima del límite inferior de cuantificación (AUC(0-t)) para los serotipos BoNT/A y BoNT/B
Periodo de tiempo: Día 1 antes de la dosis, 24 horas después de la dosis, y en los días 8, 15, 45 (antes de la dosificación), 49, 90 y 120
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Las muestras PD se analizaron mediante MNA para los serotipos BoNT/A y BoNT/B. El MNA se utilizó para determinar la concentración de anticuerpos funcionales en una muestra capaces de neutralizar BoNT (es decir, la cantidad de toxina BoNT/A o BoNT/B neutralizada por la combinación de anticuerpos). Se propone que el NAC, medido por el MNA, sirva de puente para la eficacia entre los modelos animales y los humanos. Si la concentración previa a la dosis no era concluyente, no se analizaba o faltaba, o si había menos de dos concentraciones medibles en el perfil del participante, los parámetros no se determinaron y el participante fue excluido del análisis MNA. En el cálculo de los parámetros PD, los valores por debajo del límite de cuantificación (BLQ) se trataron como cero antes de la primera concentración medible. Después de la primera concentración medible, los valores BLQ posteriores se trataron como faltantes. Los valores que estaban por encima del límite superior de cuantificación se establecieron en el ULQ (límite superior de cuantificación) del ensayo para su análisis. |
Día 1 antes de la dosis, 24 horas después de la dosis, y en los días 8, 15, 45 (antes de la dosificación), 49, 90 y 120
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Cohortes 1-2 Solamente: Vida Media Terminal (t1/2) para los Serotipos BoNT/A y BoNT/B
Periodo de tiempo: Día 1 antes de la dosis, 24 horas después de la dosis, y en los Días 8, 15 y 45 (antes de la dosificación)
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Las muestras de PD se analizaron mediante MNA para los serotipos BoNT/A y BoNT/B. El MNA se utilizó para determinar la concentración de anticuerpos funcionales en una muestra capaces de neutralizar BoNT (es decir, la cantidad de toxina BoNT/A o BoNT/B neutralizada por la combinación de anticuerpos). Se propone que la NAC, medida por el MNA, sirva de puente para la eficacia entre modelos animales y humanos. La t1/2 se determinó después de la primera dosis en el Día 1. Este valor se calculó como t1/2 = ln(2)/λz, donde λz es la constante de velocidad de eliminación. Solo se utilizaron muestras hasta el Día 45 antes de la dosis en estos cálculos, aunque la ecuación anterior permite una vida media mayor que el intervalo de muestreo. |
Día 1 antes de la dosis, 24 horas después de la dosis, y en los Días 8, 15 y 45 (antes de la dosificación)
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Solo Cohortes 1-2: Concentración Máxima Observada (Cmax) para Serotipos BoNT/A y BoNT/B
Periodo de tiempo: Día 1 pre-dosis, 24 horas post-dosis, y en los Días 8, 15, 45 (previo a la dosificación), 49, 90 y 120
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Las muestras de PD se analizaron mediante MNA para los serotipos BoNT/A y BoNT/B. El MNA se utilizó para determinar la concentración de anticuerpos funcionales en una muestra capaces de neutralizar BoNT (es decir, la cantidad de neutralización de la toxina BoNT/A o BoNT/B proporcionada por la combinación de anticuerpos). Se propone que la NAC, medida por el MNA, sirva de puente para la eficacia entre modelos animales y humanos. Si la concentración previa a la dosis no fue concluyente, no se analizó o faltaba, o si hubo menos de dos concentraciones medibles en el perfil del participante, no se determinaron los parámetros y el participante se excluyó del análisis MNA. En el cálculo de los parámetros de PD, los valores BLQ se trataron como cero antes de la primera concentración medible. Después de la primera concentración medible, los valores BLQ posteriores se trataron como faltantes. Los valores que estaban por encima del límite superior de cuantificación se establecieron en el límite superior de cuantificación del ensayo para el análisis. |
Día 1 pre-dosis, 24 horas post-dosis, y en los Días 8, 15, 45 (previo a la dosificación), 49, 90 y 120
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Cohortes 1-2 Solamente: Momento de la Concentración Máxima Observada (Tmax) para los Serotipos BoNT/A y BoNT/B
Periodo de tiempo: Día 1 antes de la dosis, 24 horas después de la dosis, y en los Días 8, 15, 45 (antes de la dosificación), 49, 90 y 120
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Las muestras de PD se analizaron mediante MNA para los serotipos BoNT/A y BoNT/B. El MNA se utilizó para determinar la concentración de anticuerpos funcionales en una muestra capaces de neutralizar BoNT (es decir, la cantidad de toxina BoNT/A o BoNT/B neutralizada por la combinación de anticuerpos). Se propone que la NAC, medida por el MNA, sirva de puente para la eficacia entre modelos animales y humanos. Si la concentración previa a la dosis no fue concluyente, no se analizó o faltaba, o si había menos de dos concentraciones medibles en el perfil del participante, los parámetros no se determinaron y el participante se excluyó del análisis MNA. En el cálculo de los parámetros de PD, los valores BLQ se trataron como cero antes de la primera concentración medible. Después de la primera concentración medible, los valores BLQ posteriores se trataron como faltantes. Los valores que estaban por encima del límite superior de cuantificación se establecieron en el límite superior de cuantificación del ensayo para el análisis. |
Día 1 antes de la dosis, 24 horas después de la dosis, y en los Días 8, 15, 45 (antes de la dosificación), 49, 90 y 120
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Cohortes 1-2 Solamente: Número de Participantes con Anticuerpos Antifármaco (ADA) para Cada Componente del Producto Farmacéutico (DP) G03-52-01 en Cada Punto Temporal Analizado
Periodo de tiempo: Día 1 antes de la dosis y Días 15, 45 (antes de la dosificación), 60, 90, 120, 150, 180 y 240
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La presencia de ADA se determinó mediante un ensayo de electroquimioluminiscencia validado (ECLA) que midió la ADA total en suero. Los resultados Detectado y No Detectado corresponden a muestras que fueron potencialmente positivas durante las pruebas de cribado. Los resultados Sin Registro de Resultado (NRR) corresponden a muestras que fueron NRR durante las pruebas de cribado. Los porcentajes se basan en n, el número de participantes en cada grupo de tratamiento con un resultado no faltante en cada punto temporal para el analito dado. |
Día 1 antes de la dosis y Días 15, 45 (antes de la dosificación), 60, 90, 120, 150, 180 y 240
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Cohorte 4 Solamente: Porcentaje de Participantes Con Valor Protector NAC Objetivo > 0,02 U/mL (BoNT/A) o > 0,03 U/mL (BoNT/B) a las 2 Horas Post Dosis
Periodo de tiempo: 2 horas después de la dosis en el Día 1
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Las muestras de PD se analizaron mediante el MNA para los serotipos A y B. El MNA se utilizó para determinar la concentración de anticuerpos funcionales en una muestra capaces de neutralizar BoNT (es decir, la cantidad de neutralización de la toxina BoNT/A o BoNT/B proporcionada por la combinación de anticuerpos).
Se propone que el NAC, medido por el MNA, sirva de puente para la eficacia entre modelos animales y humanos.
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2 horas después de la dosis en el Día 1
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Cohorte 4 Únicamente: Área Bajo la Curva de Concentración-Tiempo Extrapolada al Infinito (AUC(0-inf)) de Cada Componente de la DP G03-52-01
Periodo de tiempo: Día 1 pre-dosis, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 24 horas, 72 horas post-dosis, y en los Días 8, 15, 30, 45, 90 y 120
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Los parámetros PK se midieron mediante inmunoensayo ligado a enzimas (ELISA) o ECLA para cada uno de los anticuerpos monoclonales (mAb) de G03-52-01, y los parámetros PK se estimaron para cada uno de los seis mAbs por separado utilizando métodos no compartimentales en WinNonlin o un paquete de software similar.
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Día 1 pre-dosis, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 24 horas, 72 horas post-dosis, y en los Días 8, 15, 30, 45, 90 y 120
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Cohorte 4 Únicamente: AUC(0-t) de Cada Componente de la DP G03-52-01
Periodo de tiempo: Día 1 pre-dosis, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 24 horas, 72 horas post-dosis, y en los Días 8, 15, 30, 45, 90 y 120
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Los parámetros PK se midieron mediante ELISA o ECLA para cada uno de los mAb de G03-52-01, y los parámetros PK se estimaron para cada uno de los seis mAbs por separado utilizando métodos no compartimentales en WinNonlin o un paquete de software similar.
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Día 1 pre-dosis, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 24 horas, 72 horas post-dosis, y en los Días 8, 15, 30, 45, 90 y 120
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Cohorte 4 Únicamente: Aclaramiento Corporal Total (CL/F) de Cada Componente del DP G03-52-01
Periodo de tiempo: Día 1 antes de la dosis, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 24 horas, 72 horas después de la dosis, y en los días 8, 15, 30, 45, 90 y 120
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Los parámetros farmacocinéticos se midieron mediante ELISA o ECLA para cada uno de los anticuerpos monoclonales (mAb) de G03-52-01, y los parámetros farmacocinéticos se estimaron para cada uno de los seis mAbs por separado utilizando métodos no compartimentales en WinNonlin o un paquete de software similar.
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Día 1 antes de la dosis, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 24 horas, 72 horas después de la dosis, y en los días 8, 15, 30, 45, 90 y 120
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Cohorte 4 Solamente: Cmáx de Cada Componente del DP G03-52-01
Periodo de tiempo: Día 1 antes de la dosis, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 24 horas, 72 horas después de la dosis, y en los días 8, 15, 30, 45, 90 y 120
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Los parámetros PK se midieron mediante ELISA o ECLA para cada uno de los mAb de G03-52-01, y los parámetros PK se estimaron para cada uno de los seis mAb por separado utilizando métodos no compartimentales en WinNonlin o un paquete de software similar.
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Día 1 antes de la dosis, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 24 horas, 72 horas después de la dosis, y en los días 8, 15, 30, 45, 90 y 120
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Cohorte 4 únicamente: t1/2 de cada componente del DP G03-52-01
Periodo de tiempo: Día 1 antes de la dosis, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 24 horas, 72 horas después de la dosis, y en los días 8, 15, 30, 45, 90 y 120
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Los parámetros PK se midieron mediante ELISA o ECLA para cada uno de los anticuerpos monoclonales (mAb) de G03-52-01, y los parámetros PK se estimaron para cada uno de los seis mAbs por separado utilizando métodos no compartimentales en WinNonlin o un paquete de software similar.
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Día 1 antes de la dosis, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 24 horas, 72 horas después de la dosis, y en los días 8, 15, 30, 45, 90 y 120
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Cohorte 4 Únicamente: Tmax de Cada Componente del DP G03-52-01
Periodo de tiempo: Día 1 antes de la dosis, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 24 horas, 72 horas después de la dosis, y en los Días 8, 15, 30, 45, 90 y 120
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Los parámetros PK se midieron mediante ELISA o ECLA para cada uno de los mAb de G03-52-01, y los parámetros PK se estimaron para cada uno de los seis mAbs por separado utilizando métodos no compartimentales en WinNonlin o un paquete de software similar.
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Día 1 antes de la dosis, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 24 horas, 72 horas después de la dosis, y en los Días 8, 15, 30, 45, 90 y 120
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Cohorte 4 Únicamente: Volumen de Distribución (Vz/F) de Cada Componente del DP G03-52-01
Periodo de tiempo: Día 1 pre-dosis, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 24 horas, 72 horas post-dosis, y en los Días 8, 15, 30, 45, 90 y 120
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Los parámetros PK se midieron mediante ELISA o ECLA para cada uno de los mAb de G03-52-01, y los parámetros PK se estimaron para cada uno de los seis mAb por separado utilizando métodos no compartimentales en WinNonlin o un paquete de software similar.
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Día 1 pre-dosis, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 24 horas, 72 horas post-dosis, y en los Días 8, 15, 30, 45, 90 y 120
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Cohorte 4 Únicamente: AUC(0-t) para los Serotipos BoNT/A y BoNT/B
Periodo de tiempo: Día 1 antes de la dosis, 2, 4, 8 y 24 horas después de la dosis, y en los Días 30, 45 y 90
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Las muestras de PD se analizaron mediante MNA para los serotipos BoNT/A y BoNT/B. El MNA se utilizó para determinar la concentración de anticuerpos funcionales en una muestra capaces de neutralizar BoNT (es decir, la cantidad de neutralización de la toxina BoNT/A o BoNT/B proporcionada por la combinación de anticuerpos). Se propone que la NAC, medida por el MNA, sirva de puente para la eficacia entre modelos animales y humanos. Si la concentración previa a la dosis no era concluyente, no se analizó o estaba ausente, o si había menos de dos concentraciones medibles en el perfil del participante, los parámetros no se determinaron y el participante se excluyó del análisis MNA. En el cálculo de los parámetros de PD, los valores BLQ se trataron como cero antes de la primera concentración medible. Después de la primera concentración medible, los valores BLQ posteriores se trataron como ausentes. Los valores que estaban por encima del límite superior de cuantificación se establecieron en el límite superior de cuantificación del ensayo para el análisis. |
Día 1 antes de la dosis, 2, 4, 8 y 24 horas después de la dosis, y en los Días 30, 45 y 90
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Cohorte 4 Solamente: t1/2 para Serotipos BoNT/A y BoNT/B
Periodo de tiempo: Día 1 antes de la dosis, 2, 4, 8 y 24 horas después de la dosis, y en los Días 30 y 45
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Las muestras de PD se analizaron mediante MNA para los serotipos BoNT/A y BoNT/B. El MNA se utilizó para determinar la concentración de anticuerpos funcionales en una muestra capaces de neutralizar BoNT (es decir, la cantidad de toxina BoNT/A o BoNT/B neutralizada por la combinación de anticuerpos). Se propone que la NAC, medida por el MNA, sirva de puente para la eficacia entre modelos animales y humanos. La t1/2 se determinó después de la primera dosis en el Día 1. Este valor se calculó como t1/2 = ln(2)/λz, donde λz es la constante de velocidad de eliminación. Solo se utilizaron muestras hasta el Día 45 en estos cálculos; sin embargo, la ecuación anterior permite una vida media mayor que el intervalo de muestreo. |
Día 1 antes de la dosis, 2, 4, 8 y 24 horas después de la dosis, y en los Días 30 y 45
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Solo Cohorte 4: Cmax para Serotipos BoNT/A y BoNT/B
Periodo de tiempo: Día 1 pre-dosis, 2, 4, 8 y 24 horas post-dosis, y en los Días 30, 45 y 90
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Las muestras de PD se analizaron mediante MNA para los serotipos BoNT/A y BoNT/B. El MNA se utilizó para determinar la concentración de anticuerpos funcionales en una muestra capaces de neutralizar BoNT (es decir, la cantidad de toxina BoNT/A o BoNT/B neutralizada por la combinación de anticuerpos). Se propone que el NAC, medido por el MNA, sirva de puente para la eficacia entre los modelos animales y los humanos. Si la concentración pre-dosis no fue concluyente, no se analizó o faltaba, o si hubo menos de dos concentraciones medibles en el perfil del participante, los parámetros no se determinaron y el participante se excluyó del análisis MNA. En el cálculo de los parámetros de PD, los valores BLQ se trataron como cero antes de la primera concentración medible. Después de la primera concentración medible, los valores BLQ posteriores se trataron como ausentes. Los valores que estaban por encima del límite superior de cuantificación se establecieron en el límite superior de cuantificación del ensayo para el análisis. |
Día 1 pre-dosis, 2, 4, 8 y 24 horas post-dosis, y en los Días 30, 45 y 90
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Cohorte 4 Solamente: Tmax para los Serotipos BoNT/A y BoNT/B
Periodo de tiempo: Día 1 pre-dosis, 2, 4, 8 y 24 horas post-dosis, y en los Días 30, 45 y 90
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Las muestras de PD se analizaron mediante MNA para los serotipos BoNT/A y BoNT/B. El MNA se utilizó para determinar la concentración de anticuerpos funcionales en una muestra capaces de neutralizar BoNT (es decir, la cantidad de toxina BoNT/A o BoNT/B neutralizada por la combinación de anticuerpos). Se propone que la NAC, medida por el MNA, sirva como puente de eficacia entre los modelos animales y los humanos. Si la concentración pre-dosis no era concluyente, no se analizó o faltaba, o si había menos de dos concentraciones medibles en el perfil del participante, los parámetros no se determinaron y el participante se excluyó del análisis MNA. En el cálculo de los parámetros de PD, los valores BLQ se trataron como cero antes de la primera concentración medible. Después de la primera concentración medible, los valores BLQ posteriores se trataron como faltantes. Los valores que estaban por encima del límite superior de cuantificación se establecieron en el límite superior de cuantificación del ensayo para el análisis. |
Día 1 pre-dosis, 2, 4, 8 y 24 horas post-dosis, y en los Días 30, 45 y 90
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Cohorte 4 solamente: Número de participantes con ADA para cada componente del DP G03-52-01 en cada punto temporal evaluado
Periodo de tiempo: Día 1 pre-dosis y Días 90 y 120
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La presencia de ADA se determinó mediante un ECLA validado que medía el ADA total en suero. Los resultados Detectado y No Detectado corresponden a muestras que fueron potencialmente positivas durante las pruebas de cribado. Los resultados NRR corresponden a muestras que fueron NRR durante las pruebas de cribado. Los porcentajes se basan en n, el número de participantes en cada grupo de tratamiento con un resultado no ausente en cada punto temporal para el analito dado. |
Día 1 pre-dosis y Días 90 y 120
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Estadísticas descriptivas de los parámetros farmacocinéticos seleccionados en todos los momentos analizados de los dos lotes
Periodo de tiempo: 120 días
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Evaluación ELISA/ECLA para cada uno de los mAb antes de la dosis, 24 horas y 72 horas después de la dosis, y los días 8, 15, 45 (antes de la dosificación), 49, 90 y el día 120.
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120 días
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