Dose repetida de G03-52-01 em indivíduos adultos

Experimental: Cohorte 1: 50 mg de G03-52-01

Os participantes receberão uma dose de 50 mg de G03-52-01 nos Dias 1 e 45, administrada por injeção intramuscular.

Medicamento: G03-52-01

G03-52-01 administrado por via intramuscular

Experimental: Cohorte 2: 100 mg de G03-52-01

Os participantes receberão uma dose de 100 mg de G03-52-01 nos Dias 1 e 45, administrada por injeção IM.

Medicamento: G03-52-01

G03-52-01 administrado por via intramuscular

Comparador de Placebo: Cohorte 3: Placebo

Os participantes receberão placebo nos Dias 1 e 45, administrado por injeção intramuscular.

Medicamento: Placebo

placebo

Experimental: Cohorte 4: 100 mg G03-52-01

Os participantes receberão uma dose de 100 mg de G03-52-01 no Dia 1, administrada por injeção intramuscular.

Medicamento: G03-52-01

G03-52-01 administrado por via intramuscular

Comparador de Placebo: Cohorte 4: Placebo

Os participantes receberão placebo no Dia 1, administrado por injeção intramuscular.

Medicamento: Placebo

placebo

Número de Participantes com Eventos Adversos (EA) e Eventos Adversos Graves (EAG)

Um EA foi qualquer sinal, sintoma ou doença desfavorável e não intencional temporariamente associado ao uso do produto em investigação (PI), independentemente de estar relacionado com o PI.

Um EAG foi qualquer ocorrência médica desfavorável que, a qualquer dose: resultou em morte, foi potencialmente fatal, exigiu hospitalização ou prolongamento de hospitalização existente, resultou numa anomalia congénita/defeito de nascença, ou causou qualquer incapacidade persistente ou significativa ou perturbação substancial da capacidade de realizar funções normais da vida.

Alterações clinicamente significativas no exame físico, sinais vitais e valores laboratoriais de segurança clínica foram incluídas como EAs.

Apenas Coortes 1-2: Percentagem de Participantes Com Concentração de Anticorpos Neutralizantes de Concentração Protetora Alvo (NAC) > 0,02 U/mL (Neurotoxina Botulínica [BoNT]/A) ou > 0,03 U/mL (BoNT/B) no Dia 45 e no Dia 90

As amostras farmacodinâmicas (PD) foram testadas através do Ensaio de Neutralização de Rato Battelle (MNA) para os serótipos A e B. O MNA foi utilizado para determinar a concentração de anticorpos funcionais numa amostra capazes de neutralizar a BoNT (ou seja, a quantidade de toxina BoNT/A ou BoNT/B neutralizada pela combinação de anticorpos). Propõe-se que a NAC, medida através do MNA, estabeleça uma ponte de eficácia entre os modelos animais e os humanos.

Cohort 4 Apenas: Percentagem de Participantes com Valor de Concentração Protetora Alvo NAC > 0,02 U/mL (BoNT/A) ou > 0,03 U/mL (BoNT/B) às 4 e 8 Horas Após a Dose

As amostras de PD foram testadas utilizando o MNA para os serótipos A e B. O MNA foi utilizado para determinar a concentração de anticorpos funcionais numa amostra capazes de neutralizar BoNT (ou seja, a quantidade de neutralização da toxina BoNT/A ou BoNT/B proporcionada pela combinação de anticorpos). Propõe-se que o NAC, conforme medido pelo MNA, estabeleça uma ponte de eficácia entre os modelos animais e os humanos.

Cohorts 1-2 Apenas: Percentagem de Participantes com Valor de Concentração Protetora Alvo NAC > 0,02 U/mL (BoNT/A) ou > 0,03 U/mL (BoNT/B) no Dia 120

As amostras de PD foram testadas utilizando o MNA para os serótipos A e B. O MNA foi utilizado para determinar a concentração de anticorpos funcionais numa amostra capazes de neutralizar BoNT (ou seja, a quantidade de neutralização da toxina BoNT/A ou BoNT/B proporcionada pela combinação de anticorpos).
Propõe-se que o NAC, medido pelo MNA, estabeleça uma ponte de eficácia entre os modelos animais e os humanos.

Cohorts 1-2 Apenas: Área Sob a Curva Concentração-Tempo Até à Última Concentração Acima do Limite Inferior de Quantificação (AUC(0-t)) para os Sorotipos BoNT/A e BoNT/B

As amostras de PD foram testadas por MNA para os serótipos BoNT/A e BoNT/B. O MNA foi utilizado para determinar a concentração de anticorpos funcionais numa amostra capazes de neutralizar BoNT (ou seja, a quantidade de toxina BoNT/A ou BoNT/B neutralizada pela combinação de anticorpos). Propõe-se que o NAC, medido pelo MNA, sirva de ponte para a eficácia entre modelos animais e humanos.

Se a concentração pré-dose fosse inconclusiva, não testada ou em falta, ou se houvesse menos de duas concentrações mensuráveis no perfil do participante, os parâmetros não foram determinados e o participante foi excluído da análise MNA.

No cálculo dos parâmetros de PD, os valores abaixo do limite de quantificação (BLQ) foram tratados como zero antes da primeira concentração mensurável. Após a primeira concentração mensurável, os valores BLQ subsequentes foram tratados como em falta. Os valores acima do limite superior de quantificação foram definidos como o ULQ (limite superior de quantificação) do ensaio para análise.

Apenas Coortes 1-2: Meia-vida Terminal (t1/2) para os Serotipos BoNT/A e BoNT/B

As amostras de PD foram testadas por MNA para os serótipos BoNT/A e BoNT/B. O MNA foi utilizado para determinar a concentração de anticorpos funcionais numa amostra capazes de neutralizar BoNT (ou seja, a quantidade de toxina BoNT/A ou BoNT/B neutralizada pela combinação de anticorpos). Propõe-se que o NAC, medido pelo MNA, sirva de ponte para a eficácia entre modelos animais e humanos.

t1/2 foi determinado após a primeira dose no Dia 1. Este valor foi calculado como t1/2 = ln(2)/λz, onde λz é a constante de taxa de eliminação.

Apenas amostras até ao Dia 45 antes da dose foram utilizadas nestes cálculos, no entanto a equação acima permite uma meia-vida superior ao intervalo de amostragem.

Cohorts 1-2 Apenas: Concentração Máxima Observada (Cmax) para os Serótipos BoNT/A e BoNT/B

As amostras de PD foram testadas por MNA para os serótipos BoNT/A e BoNT/B. O MNA foi utilizado para determinar a concentração de anticorpos funcionais numa amostra capazes de neutralizar BoNT (ou seja, a quantidade de neutralização da toxina BoNT/A ou BoNT/B proporcionada pela combinação de anticorpos). Propõe-se que o NAC, medido pelo MNA, faça a ponte de eficácia entre modelos animais e humanos.

Se a concentração pré-dose fosse inconclusiva, não testada ou em falta, ou se houvesse menos de duas concentrações mensuráveis no perfil do participante, os parâmetros não foram determinados e o participante foi excluído da análise MNA.

No cálculo dos parâmetros de PD, os valores BLQ foram tratados como zero antes da primeira concentração mensurável. Após a primeira concentração mensurável, os valores BLQ subsequentes foram tratados como em falta. Os valores que estavam acima do limite superior de quantificação foram definidos como o limite superior de quantificação do ensaio para análise.

Cohorts 1-2 Apenas: Tempo da Concentração Máxima Observada (Tmax) para os Sorotipos BoNT/A e BoNT/B

As amostras de PD foram testadas por MNA para os serótipos BoNT/A e BoNT/B. O MNA foi utilizado para determinar a concentração de anticorpos funcionais numa amostra capazes de neutralizar BoNT (ou seja, quantidade de toxina BoNT/A ou BoNT/B neutralizada pela combinação de anticorpos). Propõe-se que o NAC, medido pelo MNA, estabeleça uma ponte de eficácia entre modelos animais e humanos.

Se a concentração pré-dose foi inconclusiva, não testada ou em falta, ou se houve menos de duas concentrações mensuráveis no perfil do participante, os parâmetros não foram determinados e o participante foi excluído da análise MNA.

No cálculo dos parâmetros de PD, os valores BLQ foram tratados como zero antes da primeira concentração mensurável. Após a primeira concentração mensurável, os valores BLQ subsequentes foram tratados como em falta. Os valores que estavam acima do limite superior de quantificação foram definidos como o limite superior de quantificação do ensaio para análise.

Apenas Coortes 1-2: Número de Participantes Com Anticorpos Anti-fármaco (ADA) Para Cada Componente do Produto Farmacêutico (PF) G03-52-01 em Cada Momento Testado

A presença de ADA foi determinada utilizando um ensaio de eletroquimioluminescência (ECLA) validado que mediu o ADA total no soro.

Resultados Detetados e Não Detetados correspondem a amostras que foram potencialmente positivas durante os testes de rastreio. Resultados Sem Registo de Resultado (NRR) correspondem a amostras que foram NRR durante os testes de rastreio. As percentagens baseiam-se em n, o número de participantes em cada grupo de tratamento com um resultado não ausente em cada ponto temporal para o analito em questão.

Cohort 4 Apenas: Percentagem de Participantes com Valor Protetor Alvo de NAC > 0,02 U/mL (BoNT/A) ou > 0,03 U/mL (BoNT/B) às 2 Horas Após a Dose

As amostras de PD foram testadas utilizando o MNA para os serótipos A e B. O MNA foi utilizado para determinar a concentração de anticorpos funcionais numa amostra capazes de neutralizar BoNT (ou seja, quantidade de toxina BoNT/A ou BoNT/B neutralizada pela combinação de anticorpos).
Propõe-se que o NAC, medido pelo MNA, estabeleça uma ponte de eficácia entre os modelos animais e os humanos.

Cohorte 4 Apenas: Área sob a Curva de Concentração-Tempo Extrapolada ao Infinito (AUC(0-inf)) de Cada Componente do G03-52-01 DP

Os parâmetros de PK foram medidos por ensaio de imunoabsorção enzimática (ELISA) ou ECLA para cada um dos anticorpos monoclonais (mAb) do G03-52-01, e os parâmetros de PK foram estimados para cada um dos seis mAbs separadamente utilizando métodos não compartimentais no WinNonlin ou num pacote de software similar.

Cohorte 4 Apenas: AUC(0-t) de Cada Componente da DP G03-52-01

Os parâmetros PK foram medidos por ELISA ou ECLA para cada um dos mAb do G03-52-01, e os parâmetros PK foram estimados para cada um dos seis mAbs separadamente utilizando métodos não compartimentais no WinNonlin ou num pacote de software similar.

Cohort 4 Apenas: Depuração Total Corporal (CL/F) de Cada Componente do DP G03-52-01

Os parâmetros de PK foram medidos por ELISA ou ECLA para cada um dos anticorpos monoclonais (mAb) do G03-52-01, e os parâmetros de PK foram estimados para cada um dos seis mAbs separadamente utilizando métodos não compartimentais no WinNonlin ou num pacote de software semelhante.

Cohorte 4 Apenas: Cmax de Cada Componente do DP G03-52-01

Os parâmetros PK foram medidos por ELISA ou ECLA para cada um dos mAb do G03-52-01, e os parâmetros PK foram estimados separadamente para cada um dos seis mAbs utilizando métodos não compartimentais no WinNonlin ou num pacote de software semelhante.

Cohort 4 Apenas: t1/2 de Cada Componente do G03-52-01 DP

Os parâmetros PK foram medidos por ELISA ou ECLA para cada um dos anticorpos monoclonais (mAb) do G03-52-01, e os parâmetros PK foram estimados para cada um dos seis mAbs separadamente utilizando métodos não compartimentais no WinNonlin ou num pacote de software similar.

Apenas a Coorte 4: Tmax de Cada Componente do G03-52-01 DP

Os parâmetros PK foram medidos por ELISA ou ECLA para cada um dos mAb do G03-52-01, e os parâmetros PK foram estimados para cada um dos seis mAbs separadamente utilizando métodos não compartimentais no WinNonlin ou num pacote de software similar.

Apenas para a Coorte 4: Volume de Distribuição (Vz/F) de Cada Componente do Produto Farmacêutico G03-52-01

Os parâmetros de PK foram medidos por ELISA ou ECLA para cada um dos mAb de G03-52-01, e os parâmetros de PK foram estimados para cada um dos seis mAbs separadamente usando métodos não compartimentais no WinNonlin ou num pacote de software similar.

Apenas Coorte 4: AUC(0-t) para os Serótipos BoNT/A e BoNT/B

As amostras de PD foram testadas por MNA para os serótipos BoNT/A e BoNT/B. O MNA foi usado para determinar a concentração de anticorpos funcionais numa amostra capazes de neutralizar BoNT (ou seja, quantidade de toxina BoNT/A ou BoNT/B neutralizada pela combinação de anticorpos). Propõe-se que o NAC, medido pelo MNA, sirva de ponte para a eficácia entre modelos animais e humanos.

Se a concentração pré-dose fosse inconclusiva, não testada ou em falta, ou se houvesse menos de duas concentrações mensuráveis no perfil do participante, os parâmetros não foram determinados e o participante foi excluído da análise MNA.

No cálculo dos parâmetros de PD, os valores BLQ foram tratados como zero antes da primeira concentração mensurável. Após a primeira concentração mensurável, os valores BLQ subsequentes foram tratados como em falta. Os valores que estavam acima do limite superior de quantificação foram definidos como o limite superior de quantificação do ensaio para análise.

Cohort 4 Apenas: t1/2 para os Sorotipos BoNT/A e BoNT/B

As amostras de PD foram testadas por MNA para os serótipos BoNT/A e BoNT/B. O MNA foi utilizado para determinar a concentração de anticorpos funcionais numa amostra capazes de neutralizar BoNT (ou seja, a quantidade de neutralização da toxina BoNT/A ou BoNT/B proporcionada pela combinação de anticorpos). Propõe-se que o NAC, medido pelo MNA, sirva de ponte para a eficácia entre modelos animais e humanos.

t1/2 foi determinado após a primeira dose no Dia 1. Este valor foi calculado como t1/2 = ln(2)/λz, onde λz é a constante de taxa de eliminação.

Apenas amostras até ao Dia 45 foram utilizadas nestes cálculos, no entanto a equação acima permite uma meia-vida superior ao intervalo de amostragem.

Cohort 4 Apenas: Cmax para Serotipos BoNT/A e BoNT/B

As amostras de PD foram testadas por MNA para os serótipos BoNT/A e BoNT/B. O MNA foi utilizado para determinar a concentração de anticorpos funcionais numa amostra capazes de neutralizar BoNT (ou seja, quantidade de neutralização da toxina BoNT/A ou BoNT/B proporcionada pela combinação de anticorpos). Propõe-se que o NAC, medido pelo MNA, faça a ponte da eficácia entre modelos animais e humanos.

Se a concentração pré-dose fosse inconclusiva, não testada ou em falta, ou se houvesse menos de duas concentrações mensuráveis no perfil do participante, os parâmetros não foram determinados e o participante foi excluído da análise MNA.

No cálculo dos parâmetros de PD, os valores BLQ foram tratados como zero antes da primeira concentração mensurável. Após a primeira concentração mensurável, os valores BLQ subsequentes foram tratados como em falta. Os valores que estavam acima do limite superior de quantificação foram definidos como o limite superior de quantificação do ensaio para análise.

Apenas a Coorte 4: Tmax para os Sorotipos BoNT/A e BoNT/B

As amostras de PD foram testadas por MNA para os serótipos BoNT/A e BoNT/B. O MNA foi utilizado para determinar a concentração de anticorpos funcionais numa amostra capazes de neutralizar BoNT (ou seja, a quantidade de toxina BoNT/A ou BoNT/B neutralizada pela combinação de anticorpos). Propõe-se que o NAC, medido pelo MNA, estabeleça uma ponte de eficácia entre modelos animais e humanos.

Se a concentração pré-dose fosse inconclusiva, não testada ou em falta, ou se houvesse menos de duas concentrações mensuráveis no perfil do participante, os parâmetros não foram determinados e o participante foi excluído da análise MNA.

No cálculo dos parâmetros de PD, os valores BLQ foram tratados como zero antes da primeira concentração mensurável. Após a primeira concentração mensurável, os valores BLQ subsequentes foram tratados como em falta. Os valores que estavam acima do limite superior de quantificação foram definidos como o limite superior de quantificação do ensaio para análise.

Cohort 4 Apenas: Número de Participantes Com ADA a Cada Componente do DP G03-52-01 em Cada Momento Testado

A presença de ADA foi determinada usando um ECLA validado que media o ADA total no soro.

Os resultados Detetado e Não Detetado correspondem a amostras que foram potencialmente positivas durante os testes de triagem. Os resultados NRR correspondem a amostras que foram NRR durante os testes de triagem. As percentagens baseiam-se em n, o número de participantes em cada grupo de tratamento com um resultado não ausente em cada ponto temporal para o analito em questão.

Estatísticas descritivas dos parâmetros PK selecionados em todos os momentos testados dos dois lotes

Avaliação ELISA/ECLA para cada um dos mAbs na pré-dose, 24 horas e 72 horas pós-dose e nos Dias 8, 15, 45 (antes da dosagem), 49, 90 e Dia 120