Enjuagues nasales de simvastatina para el tratamiento de la disomsia mediada por COVID-19 (SimCA)

La disfunción olfativa (DO) es uno de los síntomas característicos del SARS-CoV-2, el virus que ha causado la pandemia de COVID-19. Cada vez hay más pruebas del papel de la inflamación local y el daño oxidativo en la DO mediada por COVID. Hasta la fecha, la única terapia recomendada para pacientes con OD mediada por COVID-19 es el entrenamiento olfativo, que no ha demostrado que resulte en una mejora dramática en el olfato. Por lo tanto, es esencial que se identifiquen otras estrategias de manejo efectivas para la población disósmica mediada por COVID en rápido crecimiento.

Las estatinas se utilizan principalmente para la reducción del colesterol. Sin embargo, las estatinas también tienen efectos pleiotrópicos sobre la inflamación celular, el estrés oxidativo y la neuroprotección. Múltiples estudios han evaluado los efectos antiinflamatorios de las estatinas tópicas dentro de las vías respiratorias y han demostrado que la aplicación tópica puede reducir los mediadores inflamatorios como IL-4, IL-6, IL-6, IL-8, CCL-11 y las células inflamatorias. El efecto antiinflamatorio de las estatinas también se ha demostrado para la neuroinflamación. Un estudio evaluó los efectos antiinflamatorios de las suspensiones de simvastatina 10 uM en los macrófagos THP-1 derivados de monocitos humanos como un sustituto de las células microgliales y observó una reducción significativa en la secreción de IL-6 inducida por lipopolisacáridos. Otro estudio evaluó el impacto de los polimerosomas impregnados con simvastatina (dosis de 0 a 20 ug/mL) y el factor neurotrófico derivado del cerebro sobre la neuroinflamación en ratones y observó una reducción de IL-6 e IL-1b en el homogeneizado de cerebro después de 3 días de exposición.

La seguridad de la simvastatina tópica también se ha explorado in vitro. El efecto de la simvastatina tópica sobre la función ciliar nasal se evaluó aplicando 1x10-6 M a cepillados de células nasales durante 30 minutos. La frecuencia de latidos ciliares resultante se evaluó y no demostró efectos adversos en comparación con el control. La resistencia eléctrica transepitelial también se evaluó 4 horas después de la exposición de las células epiteliales bronquiales a la simvastatina en aerosol y no demostró ningún cambio significativo en la resistencia de las células transepiteliales entre las células de control y las tratadas con simvastatina en aerosol a corto plazo. Sin embargo, después de 14 días, se observó una reducción significativa de la resistencia transepitelial, lo que indica un aumento significativo de la permeabilidad celular. Sin embargo, es importante señalar que este cambio en la permeabilidad celular no se asoció con ningún cambio en la viabilidad celular. Manickavasagam et al. también evaluó la seguridad de las nanopartículas de simvastatina hasta 20 uM en células neuronales del hipocampo de ratón y no notó toxicidad, lo que indica que nuestra concentración de prueba (máximo 10 uM) no debería resultar en toxicidad para el tejido neural.

Wang et al. evaluó la toxicidad y los efectos antiinflamatorios de las suspensiones de estatinas aplicadas a las células epiteliales nasales humanas y mostró una reducción en CCL5, CCL11, IL-5 e IL-13 después de 24 horas de exposición al fármaco sin impactos significativos en la viabilidad celular.

Las estatinas también ayudan en la regeneración nerviosa. Múltiples estudios han demostrado efectos neuroprotectores después de una lesión de la médula espinal, una lesión cerebral traumática y una lesión de los nervios periféricos. Los estudios de lesión de los nervios periféricos han demostrado que la administración temprana de estatinas puede acelerar la regeneración de los nervios a través de un mayor crecimiento de neuritas. Múltiples estudios en ratones han demostrado que la administración de estatinas por vía oral puede mejorar la proliferación y la neurorregénesis del epitelio olfativo en ratones que han sufrido una lesión química en la mucosa olfativa.

Es probable que las estatinas puedan tratar de manera segura la OD mediada por COVID a través de sus capacidades antiinflamatorias, antioxidantes y neurorregenerativas. Sin embargo, la administración oral de estatinas tiene una biodisponibilidad muy baja debido al metabolismo dentro de la pared intestinal y al alto metabolismo de primer paso por el hígado. Las estatinas administradas por vía oral también tienen un riesgo de intolerancia a las estatinas, en el que los pacientes desarrollan síntomas musculares asociados con las estatinas, que van desde mialgias leves hasta rabdomiólisis potencialmente mortal. Como tal, la administración de estatinas por vías no orales podría aumentar la biodisponibilidad local, mejorar la eficacia del fármaco y permitir dosis sistémicas más bajas, limitando el riesgo de efectos adversos.

La administración intranasal de fármacos a través de la irrigación nasal se ha utilizado ampliamente para el tratamiento de los trastornos de los senos paranasales. Hay muchas ventajas de los medicamentos intranasales, incluida la administración de concentraciones más altas que por vías sistémicas, mayor biodisponibilidad al pasar por alto el metabolismo hepático de primer paso, rápida absorción del fármaco e inicio de acción, efectos secundarios reducidos y el potencial de absorción directa del sistema nervioso a través del sistema nervioso central. neuroepitelio olfatorio. La cavidad nasal presenta múltiples barreras para la aplicación de fármacos: capa mucosa, revestimiento epitelial y uniones estrechas. Por lo tanto, la lipofilia de un fármaco proporciona una gran ventaja, ya que permite que el fármaco penetre en la capa mucosa y se difunda pasivamente a través de las células epiteliales nasales.

La simvastatina, un profármaco altamente lipofílico, es ideal para uso nasal. Se convierte en su forma hidrófila activa (simvastatina hidroxiácido) por la enzima 3A4/5 del citocromo p450, que está presente en el epitelio nasal. De las estatinas disponibles, la simvastatina se ha evaluado con frecuencia por sus componentes antiinflamatorios en las vías respiratorias bajas. Muchos modelos animales también han demostrado una recuperación mejorada de los nervios periféricos lesionados después de la administración de simvastatina. La simvastatina tópica, con su alta lipofilia y efectos pleiotrópicos sobre la inflamación, el estrés oxidativo y la capacidad neurorregenerativa, la convierten en la estatina ideal para la aplicación tópica y el tratamiento de la DO mediada por COVID.

Nuestro laboratorio ha realizado evaluaciones de 0,1-10 mg de simvastatina compuesta personalizada suspendida en 240 ml de solución salina tamponada con fosfato (1-100 uM de simvastatina). Estas suspensiones se aplicaron diariamente a la superficie hTEC (diferenciado en una interfaz aire-líquido) durante 5 min al día, seguido de 2 enjuagues con solución salina durante un total de 4 días. La frecuencia de latidos ciliares (CBF), la resistencia transepitelial (TEER) y la lactato deshidrogenasa (LDH) se evaluaron en el tiempo 0 y después de 4 días de exposición al fármaco. Las células se inmunoteñeron para detectar cilios usando un anticuerpo contra tubulina alfa acetilada y uniones celulares usando un anticuerpo contra E-cadherina. Encontramos que los cilios de las células multiciliadas tratadas con simvastatina en dosis de 0,1-10 mg no eran diferentes del control. De manera similar, la E-cadherina se mantuvo excepto en la dosis más alta de 5 mg. Para las células tratadas con 0,1-1 mg, no hubo cambios en TEER después de 4 días de exposición al fármaco. Sin embargo, se observó una disminución en TEER para las células tratadas con 5 y 10 mg de simvastatina. Aunque TEER disminuyó, no hubo evidencia de LDH elevada después de 4 días de exposición al fármaco de 0,1-10 mg, lo que indica que no hubo toxicidad celular.

Dados estos hallazgos, así como los datos previos que demuestran los efectos antiinflamatorios de las suspensiones de simvastatina 10 uM (1 mg de simvastatina en 240 ml de solución salina), proponemos un ensayo de fase 1 para analizar la seguridad y la tolerabilidad, así como la dosis máxima tolerable, de enjuagues nasales tópicos de simvastatina en adultos con OD mediada por COVID. La primera cohorte recibirá la dosis más baja de simvastatina (0,1 mg) mediante irrigación nasal durante 4 semanas. Si ninguno de los 3 sujetos informa toxicidad, el siguiente grupo de 3 sujetos inscritos recibirá la dosis más alta consecutiva de simvastatina durante 1 mes hasta una dosis máxima de (1 mg). Planeamos probar las siguientes dosis: 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg.

Este es un ensayo de fase 1 de etiqueta abierta de simvastatina tópica administrada mediante irrigación nasal, que se realizará en un solo centro médico académico terciario. Proponemos utilizar un diseño estándar de escalada de dosis de tres más tres (3+3). El producto en investigación se enviará directamente al sujeto para riego diario todos los días durante 4 semanas.

Para los sujetos que cumplan con los criterios de inclusión, el nombre del sujeto, la dirección, el número de teléfono, la edad, el sexo y la fecha/hora de las visitas a la clínica relacionadas con la OD se obtendrán del gráfico. Se obtendrán las siguientes pruebas de laboratorio de referencia antes del inicio del ensayo para garantizar que los sujetos no tengan condiciones que aumenten el riesgo de intolerancia a las estatinas: hormona estimulante de la tiroides (TSH), aspartato transaminasa (AST), alanina transaminasa (ALT), tasa de filtración glomerular estimada (eGFR), nitrógeno ureico en sangre (BUN), creatinina (Cr), creatina quinasa (CK) y colesterol total. Los sujetos con valores de laboratorio fuera de los rangos normales estándar serán excluidos del estudio y remitidos a su médico de atención primaria (PCP). Antes de la administración de estatinas, todos los sujetos se someterán a una evaluación con endoscopia nasal rígida por parte de un rinólogo capacitado para garantizar que la cavidad sinonasal esté sana.

Los sujetos entrarán en el estudio en grupos de tres. El estudio continuará con cohortes sucesivas de 3 sujetos hasta que se observen toxicidades limitantes de la dosis (DLT) en más del 33 % de los sujetos inscritos. Mientras aumentamos las dosis, controlaremos los signos o síntomas de toxicidad. Para los fines de este ensayo, DLT se definirá como el desarrollo de intolerancia a las estatinas con toxicidad hepática o toxicidad muscular (según lo determinado por niveles elevados de AST, ALT o CK) o el desarrollo de síntomas sistémicos o sinusales significativos que requieren la interrupción del fármaco. Presumimos que no habrá más que efectos secundarios mínimos. Cada participante realizará análisis de sangre (CK sérica, AST, ALT) nuevamente al finalizar el estudio.

Semanalmente durante todo el estudio, los sujetos completarán la Prueba de resultado sinonasal-22 (SNOT-22, ©2006, Washington University, St. Louis, MO), una medida validada e informada por el paciente de los síntomas sinonasales. El SNOT-22 evalúa las consecuencias físicas, funcionales y emocionales de la patología nasosinusal mediante una escala tipo Likert: 0= "Ninguna"; 1="Muy suave"; 2="Leve o leve"; 3="Moderado"; 4="Severo"; y 5="Tan malo como puede ser". El cambio absoluto en las puntuaciones de SNOT-22 desde el inicio se utilizará para describir cualquier efecto adverso de los enjuagues con simvastatina sobre la función sinonasal y la calidad de vida.

La endoscopia nasal también será realizada por un rinólogo capacitado dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción en el estudio y al finalizar el estudio para garantizar que no haya efectos en los tejidos locales de los enjuagues tópicos de simvastatina. Se anotará una puntuación de Lund-Kennedy, que refleja la gravedad de la enfermedad de los senos paranasales, en el momento de la endoscopia nasal.

La función olfativa de cada participante también se evaluará al momento de iniciar y finalizar este estudio a través de la Prueba de identificación de olores de la Universidad de Pensilvania (UPSIT). El UPSIT es una evaluación validada de la agudeza del olfato. Los sujetos huelen 40 elementos que se rascan y huelen y luego seleccionan el olor percibido de una manera elegida entre 4 opciones de aroma. Cada identificación de olor correcta recibe una puntuación de 1, lo que da como resultado puntuaciones finales de 1 a 40 en la prueba. Las puntuaciones > 34 para hombres y > 35 para mujeres son representativas de normosmia. Los cambios de puntuación > 4 se consideran clínicamente significativos.

El estudio actual proporcionaría el apoyo para los ensayos clínicos de fase II y III. Además, el estudio tiene aplicaciones para otros procesos patológicos que afectan a las cavidades sinonasales.