Simvastatin neseskylling for behandling av covid-19 mediert dysomsi (SimCA)

Olfaktorisk dysfunksjon (OD) er et av de kjennetegnende symptomene på SARS-CoV-2, viruset som har forårsaket COVID-19-pandemien. Det er økende bevis på rollen til lokal betennelse og oksidativ skade i COVID-mediert OD. Til dags dato er den eneste anbefalte behandlingen for pasienter med COVID-19-mediert OD luktetrening, som ikke har vist seg å resultere i en dramatisk forbedring av lukten. Derfor er det viktig at andre effektive styringsstrategier identifiseres for den raskt voksende COVID-medierte dysosmiske befolkningen.

Statiner brukes først og fremst for å redusere kolesterol. Imidlertid har statiner også pleiotropiske effekter på cellulær betennelse, oksidativt stress og nevrobeskyttelse. Flere studier har evaluert de antiinflammatoriske effektene av aktuelle statiner i luftveiene og vist at topisk applikasjon kan redusere inflammatoriske mediatorer som IL-4, IL-6, IL-6, IL-8, CCL-11 og inflammatoriske celler. Den antiinflammatoriske effekten av statiner er også påvist for nevroinflammasjon. En studie evaluerte de antiinflammatoriske effektene av 10 uM simvastatinsuspensjoner på humane monocyttavledede makrofager THP-1 som et surrogat for mikrogliaceller og bemerket en betydelig reduksjon i lipopolysakkarid-indusert IL-6-sekresjon. En annen studie evaluerte virkningen av nasalt administrerte polymerosomer impregnert med simvastatin (doser 0-20 ug/ml) og hjerneavledet nevrotrofisk faktor på nevroinflammasjon hos mus og bemerket redusert IL-6 og IL-1b i hjernehomogenatet etter 3 dagers eksponering.

Sikkerheten til aktuell simvastatin har også blitt undersøkt in vitro. Effekten av topisk simvastatin på nasal ciliærfunksjon ble evaluert ved å påføre 1x10-6 M på nesecellebørsting i 30 minutter. Den resulterende ciliære slagfrekvensen ble evaluert og viste ingen negative effekter sammenlignet med kontroll. Transepitelial elektrisk motstand ble også evaluert 4 timer etter eksponering av bronkiale epitelceller aerosolisert simvastatin og viste ingen signifikante endringer i transepitelcellemotstand mellom kontrollceller og de som ble behandlet med aerosolisert simvastatin på kort sikt. Etter 14 dager ble imidlertid en signifikant reduksjon i transepitelial motstand notert, noe som indikerer en signifikant økning i cellulær permeabilitet. Det er imidlertid viktig å merke seg at denne endringen incellulær permeabilitet ikke assosierte med noen endring i cellelevedyktighet. Manickavasagam et al. evaluerte også sikkerheten til simvastatin-nanopartikler opp til 20 uM på musehippocampale nevronceller og noterte ikke toksisitet, noe som indikerte at testkonsentrasjonen vår (maksimalt 10 uM) ikke skulle resultere i toksisitet til nevrale vev.

Wang et al. evaluerte toksisiteten og antiinflammatoriske effektene av statinsuspensjoner påført humane neseepitelceller og viste en reduksjon i CCL5, CCL11, IL-5 og IL-13 etter 24 timers medikamenteksponering uten signifikant påvirkning av cellelevedyktighet.

Statiner hjelper også med nerveregenerering. Flere studier har vist nevrobeskyttende effekter etter ryggmargsskade, traumatisk hjerneskade og perifer nerveskade. Studier av perifer nerveskade har vist at tidlig administrering av statiner kan akselerere nerveregenerering gjennom økt neurittvekst. Flere musestudier har vist at oral statinadministrasjon kan forbedre spredning og nevrogenese av lukteepitelet hos mus som har gjennomgått kjemisk skade på lukteslimhinnen.

Statiner kan sannsynligvis trygt behandle COVID-mediert OD gjennom deres antiinflammatoriske, antioksidant- og nevrogenerative evner. Imidlertid har oral statinadministrasjon svært lav biotilgjengelighet på grunn av metabolisme innenfor tarmveggen og høy first-pass metabolisme i leveren. Oralt doserte statiner har også en risiko for statinintoleranse, hvor pasienter utvikler statinassosierte muskelsymptomer, alt fra milde myalgier til livstruende rabdomyolyse. Som sådan kan administrering av statiner via ikke-orale ruter øke lokal biotilgjengelighet, forbedre legemiddeleffektiviteten og tillate lavere systemiske doser, noe som begrenser risikoen for uønskede effekter.

Intranasal medikamentadministrasjon gjennom neseskylling har blitt mye brukt for behandling av sinonasale lidelser. Det er mange fordeler med intranasale medisiner, inkludert levering av høyere konsentrasjoner enn ved systemiske ruter, økt biotilgjengelighet ved å omgå førstepassasje-levermetabolisme, rask medikamentabsorpsjon og innsettende virkning, reduserte bivirkninger og potensialet for direkte nervesystemabsorpsjon via olfaktorisk nevroepitel. Nesehulen presenterer flere barrierer for bruk av medikamenter: slimete lag, epitelforing og tette forbindelser. Så, lipofilisitet av et medikament gir en stor fordel, som lar stoffet trenge inn i slimlaget og passivt diffundere gjennom neseepitelcellene.

Simvastatin, et svært lipofilt pro-medikament, er ideelt for nasal bruk. Det omdannes til sin aktive hydrofile form (simvastatinhydroksysyre) av cytokrom p450-enzym 3A4/5, som er tilstede i neseepitelet. Av de tilgjengelige statinene har simvastatin ofte blitt evaluert for sine antiinflammatoriske komponenter i nedre luftveier. Mange dyremodeller har også vist forbedret utvinning av skadede perifere nerver etter administrering av simvastatin. Aktuelt simvastatin, med dets høye lipofilisitet og pleiotropiske effekter på betennelse, oksidativt stress og nevroregenerativ kapasitet, gjør det til det ideelle statinet for topisk påføring og behandling av COVID-mediert OD.

Laboratoriet vårt har utført evalueringer av 0,1-10 mg tilpasset sammensatt simvastatin suspendert i 240 ml fosfatbufret saltvann (1-100 uM simvastatin). Disse suspensjonene ble påført daglig på overflaten hTEC (differensiert ved et luft-væske-grensesnitt) i 5 minutter om dagen, etterfulgt av 2 skyllinger med saltvann i totalt 4 dager. Den ciliære slagfrekvensen (CBF), transepitelial resistens (TEER) og laktatdehydrogenase (LDH) ble evaluert ved tidspunkt 0 og etter 4 dager med legemiddeleksponering. Celler ble immunfarget for flimmerhår ved bruk av et antistoff mot acetylert alfa-tubulin og celleforbindelser ved bruk av et antistoff mot E-cadherin. Vi fant at flimmerhår av multicilierte celler behandlet med simvastatin ved 0,1-10 mg doser ikke var forskjellige fra kontroll. På samme måte ble E-cadherin opprettholdt bortsett fra ved den høyere dosen på 5 mg. For celler behandlet med 0,1-1 mg, var det ingen endring i TEER etter 4 dager med legemiddeleksponering. Imidlertid ble det observert en reduksjon i TEER for celler behandlet med 5 og 10 mg simvastatin. Selv om TEER sank, var det ingen tegn på forhøyet LDH etter 4 dager med 0,1-10 mg medikamenteksponering, noe som indikerer at det ikke var cellulær toksisitet.

Gitt disse funnene, så vel som tidligere data som viser antiinflammatoriske effekter av 10 uM (1 mg simvastatin i 240 ml saltvann) simvastatinsuspensjoner, foreslår vi en fase 1-studie for å analysere sikkerheten og toleransen, så vel som den maksimale tolerable dosen, av aktuelle simvastatin-neseskyllinger hos voksne med COVID-mediert OD. Den første kohorten vil få den laveste dosen simvastatin (0,1 mg) via neseskylling i 4 uker. Hvis ingen av de 3 forsøkspersonene rapporterer toksisitet, vil den neste gruppen på 3 påmeldte individer motta den påfølgende høyere dosen av simvastatin i 1 måned til en maksimal dose på (1 mg). Vi planlegger å teste følgende doser: 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg.

Dette er en åpen fase 1-studie av aktuell simvastatin levert via neseskylling, som vil bli utført ved et enkelt tertiært akademisk medisinsk senter. Vi foreslår å bruke en standard tre pluss tre (3+3) doseeskaleringsdesign. Undersøkelsesprodukt vil bli sendt direkte til forsøkspersonen for daglig vanning hver dag i 4 uker.

For forsøkspersoner som oppfyller inklusjonskriteriene, vil emnenavn, adresse, telefonnummer, alder, kjønn og dato/klokkeslett for klinikkbesøk relatert til OD hentes fra diagrammet. Følgende baseline laboratorietester vil bli innhentet før oppstart av studien for å sikre at forsøkspersonene ikke har tilstander som vil øke risikoen for statinintoleranse: thyreoideastimulerende hormon (TSH), aspartattransaminase (AST), alanintransaminase (ALT), estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR), blodureanitrogen (BUN), kreatinin (Cr), kreatinkinase (CK) og totalkolesterol. Personer med laboratorieverdier utenfor standard normalområder vil bli ekskludert fra studien og henvist til sin primærlege (PCP). Før statinadministrasjon vil alle forsøkspersoner ha en evaluering med rigid nasal endoskopi av en stipendiatutdannet rhinolog for å sikre at sinonasale hulrom ellers er frisk.

Emner vil bli lagt inn i studien i grupper på tre. Studien vil fortsette med påfølgende kohorter på 3 forsøkspersoner inntil dosebegrensende toksisitet (DLT) er observert hos mer enn 33 % av de registrerte forsøkspersonene. Mens vi øker dosene, vil vi overvåke for tegn eller symptomer på toksisitet. For formålet med denne studien vil DLT defineres som utvikling av statinintoleranse med levertoksisitet eller muskeltoksisitet (som bestemt ved forhøyet AST, ALAT eller CK) eller utvikling av signifikante systemiske eller sinonasale symptomer som krever seponering av legemiddel. Vi antar at det ikke vil være mer enn minimale bivirkninger. Hver deltaker vil fullføre blodprøver (serum CK, AST, ALT) igjen ved fullføring av studien.

Ukentlig gjennom hele studien vil forsøkspersonene fullføre Sino-Nasal Outcome Test-22 (SNOT-22, ©2006, Washington University, St. Louis, MO), et validert, pasientrapportert mål på sinonasale symptomer. SNOT-22 evaluerer fysiske, funksjonelle og emosjonelle konsekvenser av sinonasal patologi ved å bruke en Likert-skala: 0= "Ingen"; 1="Veldig mild"; 2="Mild eller svak"; 3="Moderat"; 4="Alvorlig"; og 5="Så ille som det kan bli." Den absolutte endringen i SNOT-22-skåre fra baseline vil bli brukt til å beskrive eventuelle bivirkninger av simvastatinskyllinger på sinonasal funksjon og livskvalitet.

Nasal endoskopi vil også bli utført av en stipendiatutdannet rhinolog innen 6 måneder etter studieregistrering og ved studieavslutning for å sikre ingen lokale vevseffekter av topiske simvastatinskyllinger. En Lund-Kennedy-score, som gjenspeiler alvorlighetsgraden av sinonasal sykdom, vil bli notert på tidspunktet for neseendoskopi.

Luktfunksjonen for hver deltaker vil også bli evaluert på tidspunktet for initiering og fullføring av denne studien via University of Pennsylvania Smell Identification Test (UPSIT). UPSIT er en validert evaluering av lukteskjærhet. Motiver lukter 40 skrape-og-sniff-gjenstander og velger deretter den oppfattede lukten på en valgfri måte fra 4 duftalternativer. Hver korrekt luktidentifikasjon gis en poengsum på 1, noe som resulterer i endelige testresultater på 1-40. Poeng > 34 for menn og > 35 for kvinner er representative for normosmi. Poengsendringer > 4 anses som klinisk signifikante.

Den nåværende studien vil gi støtte til fase II og III kliniske studier. I tillegg har studien applikasjoner for andre sykdomsprosesser som påvirker sinonasale hulrom.