Un estudio en participantes con EHNA no cirrótica con fibrosis (COSMOS)

Criterios de inclusión:

1. El participante debe tener entre ≥ 18 y ≤ 75 años de edad al momento de firmar el consentimiento informado.

2. EHNA confirmada histológicamente según los criterios de la Red de Investigación Clínica (CRN) según lo diagnosticado por biopsia hepática (dentro de los 12 meses anteriores a la selección, los participantes sin antecedentes de biopsia deben estar dispuestos a someterse a una biopsia hepática en la selección) que cumplan con todos los siguientes criterios:

   • NAS ≥ 4 con una puntuación de ≥ 1 para cada componente: esteatosis, inflamación lobulillar y balonización
   • Presencia de fibrosis F2-F3
3. Aumento del nivel sérico de ALT (> ULN pero < 300 U/L) en la selección.
4. Peso estable durante los últimos 3 meses antes de la selección. El peso estable se define como ≤ 5% de cambio.
5. Hombre y/o mujer en edad fértil. El uso de anticonceptivos por parte de hombres o mujeres debe ser consistente con las regulaciones locales con respecto a los métodos anticonceptivos para quienes participan en estudios clínicos.

Criterio de exclusión:

1. Cualquier resultado positivo para la infección por VIH o resultados positivos para el antígeno de superficie de la hepatitis B o la prueba de anticuerpos contra la hepatitis C.
2. Enfermedad hepática de otras etiologías (p. ej., esteatohepatitis alcohólica, hepatitis inducida por fármacos, viral o autoinmune, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria, hemocromatosis, deficiencia de alfa 1 antitripsina, enfermedad de Wilson).
3. Antecedentes de cirrosis y/o descompensación hepática, incluyendo ascitis, encefalopatía hepática o hemorragia por várices.
4. Trasplante hepático previo o planificado.
5. Enfermedad cardiovascular o cerebrovascular clínicamente significativa en los últimos 3 meses, incluidos, entre otros, infarto de miocardio, síndrome coronario agudo, angina de pecho inestable, ataque isquémico transitorio o accidente cerebrovascular, o participantes que se han sometido a una intervención coronaria percutánea o a un injerto de derivación de arteria coronaria en los últimos 6 meses o que deben someterse a estos procedimientos en el momento de la selección.
6. Enfermedad inflamatoria intestinal clínicamente significativa, gastroparesia u otra enfermedad grave o cirugía que afecte el tracto gastrointestinal superior (incluida la cirugía bariátrica) que pueda afectar el vaciado gástrico o podría afectar la interpretación de los datos de seguridad y tolerabilidad.
7. Antecedentes o reacciones de alergia/hipersensibilidad en curso a los medicamentos (incluidos, entre otros, sarpullido, angioedema, urticaria aguda).
8. Participantes con hipertiroidismo, hipotiroidismo no controlado (incluido, entre otros, TSH ≥ 10 mUI/mL) o cualquier enfermedad tiroidea clínicamente significativa según lo juzgue el investigador.
9. Antecedentes de consumo excesivo de alcohol, definido como una ingesta semanal promedio de > 21 tragos/semana para hombres o > 14 tragos/semana para mujeres. Una bebida equivale a 14 g de alcohol.
10. Evidencia de dependencia del alcohol evaluada por el cuestionario AUDIT en la selección.
11. Uso reciente (dentro de los 3 meses previos a la selección) de medicamentos aprobados para bajar de peso (p. ej., orlistat, bupropion/naltrexona, fentermina-topiramato, fentermina, lorcaserina), así como aquellos medicamentos utilizados fuera de lo indicado en la etiqueta.
12. Dosis altas de vitamina E (> 400 UI) a menos que tenga una dosis estable dentro de los 6 meses posteriores a la selección.
13. Participación en un estudio clínico que prueba medicamentos contra la obesidad dentro de los 12 meses posteriores a la selección.
14. Uso reciente (dentro de los 6 meses posteriores a la selección) de terapias asociadas con el desarrollo de NAFLD (por ejemplo, corticosteroides sistémicos, metotrexato, tamoxifeno, amiodarona o uso a largo plazo de tetraciclinas).
15. Uso reciente (dentro de los 6 meses previos a la selección) de ácido obeticólico u otra terapia bajo investigación para NASH.

16. Valores de laboratorio anormales que incluyen cualquiera de los siguientes:

    1. AST o ALT > 5 × UL.
    2. ALP ≥ 1,5 × ULN, a menos que no sea de origen hepático.
    3. Deterioro de la función renal definida como tasa de filtración glomerular estimada ≤ 30 ml/minuto/1,73 m2 en la selección (estimado según la colaboración de epidemiología de la enfermedad renal crónica).
    4. Albúmina < 35 g/L.
    5. Razón internacional normalizada > 1,3.
    6. TBL > 25 μmol/L en ausencia de enfermedad de Gilbert conocida.
    7. Plaquetas < 100.000/mm3.
    8. Puntuación MELD ≥ 12.
    9. Cualquier otra anormalidad clínicamente significativa en los resultados de química clínica, hematología o análisis de orina según lo juzgue el investigador.