Een studie bij deelnemers met niet-cirrotische NASH met fibrose (COSMOS)

Inclusiecriteria:

1. De deelnemer moet ≥ 18 tot ≤ 75 jaar oud zijn op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.

2. Histologisch bevestigde NASH volgens criteria van het Clinical Research Network (CRN), zoals gediagnosticeerd door leverbiopsie (binnen 12 maanden voorafgaand aan de screening moeten deelnemers zonder historische biopsie bereid zijn om een ​​leverbiopsie te ondergaan bij de screening) die aan alle volgende criteria voldoen:

   • NAS ≥ 4 met een score van ≥ 1 voor elk onderdeel: steatose, lobulaire ontsteking en ballonvorming
   • Aanwezigheid van fibrose F2-F3
3. Verhoogde serum ALAT-spiegel (> ULN maar < 300 E/L) bij screening.
4. Stabiel gewicht gedurende de laatste 3 maanden voorafgaand aan de screening. Stabiel gewicht wordt gedefinieerd als ≤ 5% verandering.
5. Man en/of vrouw die niet vruchtbaar is. Het gebruik van anticonceptie door mannen of vrouwen moet in overeenstemming zijn met de lokale regelgeving met betrekking tot anticonceptiemethoden voor degenen die deelnemen aan klinische onderzoeken.

Uitsluitingscriteria:

1. Eventuele positieve resultaten voor HIV-infectie of positieve resultaten voor hepatitis B-oppervlakteantigeen- of hepatitis C-antilichaamtest.
2. Leverziekte van andere etiologieën (bijv. alcoholische steatohepatitis; door drugs geïnduceerde, virale of auto-immuunhepatitis; primaire biliaire cirrose; primaire scleroserende cholangitis; hemochromatose; alfa-1-antitrypsinedeficiëntie; ziekte van Wilson).
3. Voorgeschiedenis van cirrose en/of leverdecompensatie, waaronder ascites, hepatische encefalopathie of varicesbloedingen.
4. Eerdere of geplande levertransplantatie.
5. Klinisch significante cardiovasculaire of cerebrovasculaire ziekte in de afgelopen 3 maanden, inclusief maar niet beperkt tot myocardinfarct, acuut coronair syndroom, onstabiele angina pectoris, voorbijgaande ischemische aanval of beroerte, of deelnemers die een percutane coronaire interventie of een coronaire bypassoperatie hebben ondergaan in de afgelopen 6 maanden of die deze procedures moeten ondergaan op het moment van de screening.
6. Klinisch significante inflammatoire darmziekte, gastroparese of andere ernstige ziekte of operatie die het bovenste deel van het maagdarmkanaal aantast (inclusief bariatrische chirurgie) die de maaglediging kan beïnvloeden of de interpretatie van de veiligheids- en verdraagbaarheidsgegevens kan beïnvloeden.
7. Voorgeschiedenis of aanhoudende allergie-/overgevoeligheidsreacties op geneesmiddelen (inclusief maar niet beperkt tot huiduitslag, angio-oedeem, acute urticaria).
8. Deelnemers met hyperthyreoïdie, ongecontroleerde hypothyreoïdie (inclusief maar niet beperkt tot TSH ≥ 10 mIE/ml), of een klinisch significante schildklieraandoening zoals beoordeeld door de onderzoeker.
9. Geschiedenis van overmatig alcoholgebruik, gedefinieerd als een gemiddelde wekelijkse inname van > 21 drankjes/week voor mannen of > 14 drankjes/week voor vrouwen. Eén drankje staat gelijk aan 14 g alcohol.
10. Bewijs van alcoholafhankelijkheid zoals beoordeeld door de AUDIT-vragenlijst bij screening.
11. Recent (binnen 3 maanden na screening) gebruik van geneesmiddelen die zijn goedgekeurd voor gewichtsverlies (bijv. Orlistat, bupropion / naltrexon, fentermine-topiramaat, fentermine, lorcaserin), evenals geneesmiddelen die off-label worden gebruikt.
12. Hoge dosis vitamine E (> 400 IE) tenzij op een stabiele dosis binnen 6 maanden na screening.
13. Deelname aan een klinische studie waarin medicijnen tegen obesitas worden getest binnen 12 maanden na screening.
14. Recent (binnen 6 maanden na screening) gebruik van therapieën geassocieerd met de ontwikkeling van NAFLD (bijv. systemische corticosteroïden, methotrexaat, tamoxifen, amiodaron of langdurig gebruik van tetracyclines).
15. Recent (binnen 6 maanden na screening) gebruik van obeticholzuur of andere therapie die wordt onderzocht voor NASH.

16. Abnormale laboratoriumwaarden, waaronder een van de volgende:

    1. AST of ALT > 5 × UL.
    2. ALP ≥ 1,5 × ULN, tenzij niet van hepatische oorsprong.
    3. Verminderde nierfunctie gedefinieerd als geschatte glomerulaire filtratiesnelheid ≤ 30 ml/minuut/1,73 m2 bij screening (geschat volgens de epidemiologische samenwerking voor chronische nierziekte).
    4. Albumine < 35 g/L.
    5. Internationaal genormaliseerde ratio > 1,3.
    6. TBL > 25 μmol/L bij afwezigheid van bekende ziekte van Gilbert.
    7. Bloedplaatjes < 100.000/mm3.
    8. MELD-score ≥ 12.
    9. Alle andere klinisch significante afwijkingen in klinische chemie, hematologie of resultaten van urineonderzoek, zoals beoordeeld door de onderzoeker.