Estudio para evaluar la seguridad y eficacia preliminar de CLL1 y CD38 Dual CAR-T en r/r AML

Criterios de inclusión:

1. 18 a 70 años (incluido el valor crítico) al firmar el consentimiento informado;
2. Diagnosticado con leucemia mieloide aguda (excluyendo APL) según los criterios de la Organización Mundial de la Salud 2016 y AML recidivante y refractaria según los criterios ELN2022;
3. La expresión positiva de CLL1 y/o CD38 en células malignas debe detectarse mediante inmunohistoquímica o citometría de flujo (≥20 %);
4. Si hay AA causados ​​por quimioterapia previa, se debe restaurar a CTCAE V5.0 grado 1;
5. Tiempo de supervivencia estimado ≥3 meses;
6. Puntuación ECOG 0 o 1 durante el período de selección;
7. Hemoglobina ≥80 g/l (no haber recibido transfusión de glóbulos rojos en los 7 días anteriores a la selección, se permite el uso de eritropoyetina humana recombinante);

8. Reserva funcional de órganos adecuada:

   1. Alanina aminotransferasa/aspartato aminotransferasa ≤2,5× LSN (límite superior del valor normal);
   2. Bilirrubina total sérica ≤2× LSN, excepto en sujetos con bilirrubinemia congénita (para sujetos con síndrome de Gilbert, la bilirrubina directa debe ser ≤1,5× LSN);
   3. Aclaramiento de creatinina sérica >45 ml/min (calculado según la fórmula de Cockcroft-Gault);
   4. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥35%;
   5. La saturación básica de oxígeno en el aire interior es ≥ 92 %
9. Capacidad para suspender los corticosteroides (dexametasona ≥3 mg/día u otras dosis equivalentes de esteroides) a partir del día -7 y continuar hasta 30 días después de la infusión de células CAR-T;
10. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa para gonadotropina coriónica humana (HCG) (método de inmunofluorescencia) durante el período de selección y el período inicial. Los varones deberán aceptar no donar esperma durante al menos un año después de la reinfusión. Los hombres y las parejas sexuales en edad fértil aceptan utilizar medidas anticonceptivas altamente eficaces durante al menos 1 año después de la infusión;
11. Aceptar realizar seguimientos de acuerdo con los requisitos del protocolo y formulario de consentimiento informado;
12. Con el consentimiento del sujeto y el formulario de consentimiento informado firmado voluntariamente por el sujeto o su representante legal.

Criterio de exclusión:

1. Diagnóstico de leucemia promielocítica aguda;
2. medicamentos en investigación o terapias celulares en ensayos clínicos dentro de 2 semanas o 5 vidas medias;
3. Leucemia mieloide aguda de linaje desconocido;
4. Aquellos que tienen enfermedad de injerto contra huésped (EICH) activa en el momento de la inscripción o desarrollan EICH activa aguda o crónica dentro de las 4 semanas posteriores a la inscripción o requieren medicamentos inmunosupresores para tratar la EICH;
5. Hay una infección activa;
6. Padecer otros tumores malignos (excepto cáncer de piel no melanoma y cáncer de cuello uterino in situ, cáncer de vejiga y cáncer de mama con un período de supervivencia libre de enfermedad superior a 5 años);
7. El sujeto ha tenido un derrame cerebral o epilepsia dentro de los 6 meses anteriores a la firma del formulario de consentimiento informado;

8. La función cardíaca de los sujetos mostró las siguientes condiciones:

   1. insuficiencia cardíaca clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA);
   2. El infarto de miocardio o la cirugía de revascularización coronaria (CABG) se produjeron dentro de los 6 meses anteriores a la firma del formulario de consentimiento informado;
   3. Antecedentes de arritmia ventricular clínicamente significativa o síncope de origen desconocido (no causado por vasovagal o deshidratación);
   4. Tiene antecedentes de miocardiopatía no isquémica grave;
   5. Disfunción cardíaca (ventricular izquierda <35%) evaluada mediante ecocardiografía o exploraciones de adquisición sincronizadas múltiples, u otra enfermedad cardíaca con síntomas clínicos dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción;
9. Afectación activa o previa del sistema nervioso central, o manifestaciones clínicas clínicamente significativas de afectación del sistema nervioso central en sujetos con leucemia mieloide aguda;

10. Un resultado positivo de la prueba virológica para cualquiera de los siguientes:

    1. Anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (anticuerpos contra el VIH);
    2. Anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (anticuerpos VHC), aquellos que sean positivos deben someterse a una prueba de ARN-VHC y aquellos cuyos valores sean inferiores al límite inferior del valor de detección pueden inscribirse;
    3. HBsAg positivo; o HBcAb positivo; Si HBcAb es positivo, se requieren pruebas adicionales del número de copias del ADN del VHB. Se pueden inscribir aquellos que estén por debajo del límite inferior del valor de detección;
    4. Anticuerpos contra Treponema pallidum (anticuerpos TPPA);
11. presencia de fibrosis pulmonar;
12. Historia alérgica grave o constitución alérgica;
13. El sujeto se ha sometido a una lesión abierta o a una cirugía mayor (refiriéndose a la cirugía de nivel III y a la cirugía de nivel IV) dentro de las 2 semanas anteriores a firmar el formulario de consentimiento informado, o planea someterse a una cirugía durante el ensayo o dentro de las 2 semanas posteriores a la reinfusión (excluyendo la cirugía con anestesia local). ;
14. para ciclofosfamida combinada con fludarabina;
15. Cánulas o drenajes distintos de los catéteres venosos centrales;
16. Mujeres embarazadas, mujeres lactantes u hombres que planean dar a luz dentro del año posterior a recibir el tratamiento;
17. Cualquier otra circunstancia que el investigador considere inapropiada para su inclusión.