Estudo para avaliar a segurança e eficácia preliminar de CLL1 e CD38 Dual CAR-T em r/r AML

Critério de inclusão:

1. 18-70 anos (incluindo o valor crítico) ao assinar o termo de consentimento livre e esclarecido;
2. Diagnosticado com leucemia mieloide aguda (excluindo APL) de acordo com os critérios da Organização Mundial de Saúde 2016 e LMA recidivante e refratária de acordo com os critérios ELN2022;
3. A expressão positiva de CLL1 e/ou CD38 em células malignas deve ser detectada por imunohistoquímica ou citometria de fluxo (≥20%);
4. Se houver EAs causados ​​por quimioterapia anterior, deverá ser restaurado para CTCAE V5.0 grau 1;
5. Tempo de sobrevida estimado ≥3 meses;
6. Pontuação ECOG 0 ou 1 durante o período de triagem;
7. Hemoglobina ≥80g/L (não recebeu transfusão de hemácias nos 7 dias anteriores à triagem, é permitido o uso de eritropoietina humana recombinante);

8. Reserva funcional adequada do órgão:

   1. Alanina aminotransferase/aspartato aminotransferase ≤2,5× LSN (limite superior do valor normal);
   2. Bilirrubina total sérica ≤2× LSN, exceto para indivíduos com bilirrubinemia congênita (para indivíduos com síndrome de Gilbert, a bilirrubina direta precisa ser ≤1,5× LSN);
   3. Clearance de creatinina sérica >45mL/min (calculada pela fórmula de Cockcroft-Gault);
   4. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥35%;
   5. A saturação básica de oxigênio no ambiente interno é ≥ 92%
9. Capacidade de descontinuar corticosteróides (dexametasona ≥3 mg/dia ou outras doses equivalentes de esteróides) começando no dia -7 e continuando até 30 dias após a infusão de células CAR-T;
10. Mulheres em idade fértil devem ter um teste de gravidez negativo para gonadotrofina coriônica humana (HCG) (método de imunofluorescência) durante o período de triagem e período inicial. Os indivíduos do sexo masculino precisarão concordar em não doar esperma por pelo menos um ano após a reinfusão. Homens e parceiros sexuais com potencial para engravidar concordam em usar medidas contraceptivas altamente eficazes durante pelo menos 1 ano após a infusão;
11. Concordar em realizar acompanhamentos de acordo com os requisitos do protocolo e do formulário de consentimento informado;
12. Com o consentimento do sujeito e o termo de consentimento informado assinado voluntariamente pelo sujeito ou seu representante legal.

Critério de exclusão:

1. Diagnóstico de leucemia promielocítica aguda;
2. ensaios clínicos de medicamentos em investigação ou terapias celulares dentro de 2 semanas ou 5 meias-vidas;
3. Leucemia mieloide aguda de linhagem desconhecida;
4. Aqueles que têm doença do enxerto contra hospedeiro (GVHD) ativa no momento da inscrição ou desenvolvem GVHD aguda ou crônica ativa dentro de 4 semanas após a inscrição ou necessitam de medicamentos imunossupressores para tratar a GVHD;
5. Existe uma infecção ativa;
6. Sofrer de outros tumores malignos (exceto câncer de pele não melanoma e câncer cervical in situ, câncer de bexiga e câncer de mama com sobrevida livre de doença superior a 5 anos);
7. O sujeito teve acidente vascular cerebral ou epilepsia nos 6 meses anteriores à assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido;

8. A função cardíaca dos sujeitos apresentou as seguintes condições:

   1. insuficiência cardíaca classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA);
   2. Infarto do miocárdio ou cirurgia de revascularização do miocárdio (CRM) ocorreu nos 6 meses anteriores à assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido;
   3. História de arritmia ventricular clinicamente significativa ou síncope de origem desconhecida (não causada por vasovagal ou desidratação);
   4. Ter histórico de cardiomiopatia não isquêmica grave;
   5. Disfunção cardíaca (ventricular esquerdo <35%) avaliada por ecocardiografia ou múltiplas varreduras de aquisição, ou outra doença cardíaca com sintomas clínicos dentro de 6 meses antes da inscrição;
9. Envolvimento ativo ou prévio do sistema nervoso central, ou manifestações clínicas clinicamente significativas de envolvimento do sistema nervoso central em indivíduos com leucemia mieloide aguda;

10. Um resultado de teste virológico positivo para qualquer um dos seguintes:

    1. Anticorpos contra o vírus da imunodeficiência humana (anticorpos HIV);
    2. Anticorpo do vírus da hepatite C (anticorpo do HCV), aqueles que são positivos precisam ser testados para HCV-RNA, e aqueles cujos valores são inferiores ao limite inferior do valor de detecção podem ser inscritos;
    3. HBsAg positivo; ou HBcAb positivo; se o HBcAb for positivo, serão necessários testes adicionais do número de cópias do DNA do HBV. Podem ser inscritos aqueles que estiverem abaixo do limite inferior do valor de detecção;
    4. Anticorpos contra Treponema pallidum (anticorpos TPPA);
11. presença de fibrose pulmonar;
12. História alérgica grave ou constituição alérgica;
13. O sujeito foi submetido a lesão aberta ou cirurgia de grande porte (referindo-se à cirurgia de nível III e cirurgia de nível IV) dentro de 2 semanas antes de assinar o formulário de consentimento informado, ou planeja fazer uma cirurgia durante o estudo ou dentro de 2 semanas após a reinfusão (excluindo cirurgia de anestesia local) ;
14. para ciclofosfamida combinada com fludarabina;
15. Cânulas ou drenos que não sejam cateteres venosos centrais;
16. Mulheres grávidas, lactantes ou homens que planeiam dar à luz no prazo de 1 ano após receberem tratamento;
17. Quaisquer outras circunstâncias que o pesquisador considere inadequadas para inclusão.