Studie k vyhodnocení bezpečnosti a předběžné účinnosti CLL1 a CD38 Dual CAR-T v r/r AML

Kritéria pro zařazení:

1. 18-70 let (včetně kritické hodnoty) při podpisu formuláře informovaného souhlasu;
2. Diagnóza akutní myeloidní leukémie (kromě APL) podle kritérií Světové zdravotnické organizace 2016 a relabující a refrakterní AML podle kritérií ELN2022;
3. Pozitivní exprese CLL1 a/nebo CD38 v maligních buňkách musí být detekována imunohistochemicky nebo průtokovou cytometrií (≥20 % );
4. Pokud existují AE způsobené předchozí chemoterapií, musí být obnovena na CTCAE V5.0 stupeň 1;
5. Odhadovaná doba přežití ≥3 měsíce;
6. ECOG skóre 0 nebo 1 během období screeningu;
7. Hemoglobin ≥80 g/l (nedostali jste transfuzi červených krvinek během 7 dnů před screeningem, je povoleno použití rekombinantního lidského erytropoetinu);

8. Přiměřená funkční rezerva orgánů:

   1. alaninaminotransferáza/aspartátaminotransferáza ≤2,5× ULN (horní hranice normální hodnoty);
   2. Celkový bilirubin v séru ≤2× ULN, s výjimkou subjektů s vrozenou bilirubinémií (u subjektů s Gilbertovým syndromem musí být přímý bilirubin ≤1,5× ULN);
   3. Clearance kreatininu v séru >45 ml/min (vypočteno podle Cockcroft-Gaultova vzorce);
   4. Ejekční frakce levé komory ≥35 %;
   5. Základní saturace kyslíkem v prostředí vnitřního vzduchu je ≥ 92 %
9. Schopnost vysadit kortikosteroidy (dexamethason ≥3 mg/den nebo jiné ekvivalentní dávky steroidů) počínaje dnem -7 a pokračovat až do 30 dnů po infuzi CAR-T buněk;
10. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test na lidský choriový gonadotropin (HCG) (imunofluorescenční metoda) během období screeningu a základního období. Muži budou muset souhlasit s tím, že nebudou darovat sperma alespoň jeden rok po reinfuzi. Muži a sexuální partneři ve fertilním věku souhlasí s používáním vysoce účinných antikoncepčních opatření po dobu nejméně 1 roku po infuzi;
11. souhlasit s prováděním následných kontrol v souladu s požadavky protokolu a formuláře informovaného souhlasu;
12. Se souhlasem subjektu a formulářem informovaného souhlasu dobrovolně podepsaným subjektem nebo jeho zákonným zástupcem.

Kritéria vyloučení:

1. Diagnóza akutní promyelocytární leukémie;
2. klinické studie hodnocené léky nebo buněčné terapie během 2 týdnů nebo 5 poločasů;
3. Akutní myeloidní leukémie neznámého původu;
4. Ti, kteří mají aktivní reakci štěpu proti hostiteli (GVHD) v době zařazení nebo se u nich rozvine aktivní akutní nebo chronická GVHD do 4 týdnů po zařazení nebo potřebují imunosupresivní léky k léčbě GVHD;
5. Existuje aktivní infekce;
6. Trpící jinými zhoubnými nádory (kromě nemelanomové rakoviny kůže a in situ rakoviny děložního čípku, rakoviny močového měchýře a rakoviny prsu s dobou přežití bez onemocnění delší než 5 let);
7. Subjekt měl mrtvici nebo epilepsii během 6 měsíců před podpisem formuláře informovaného souhlasu;

8. Srdeční funkce subjektů vykazovala následující stavy:

   1. srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA);
   2. K infarktu myokardu nebo bypassu koronární artérie (CABG) došlo během 6 měsíců před podpisem formuláře informovaného souhlasu;
   3. Anamnéza klinicky významné ventrikulární arytmie nebo synkopy neznámého původu (nezpůsobená vazovagální nebo dehydratací);
   4. mít v anamnéze těžkou neischemickou kardiomyopatii;
   5. Srdeční dysfunkce (levé ventrikulární < 35 %) hodnocená echokardiografií nebo skenováním s více hradlovými akvizicemi nebo jiné srdeční onemocnění s klinickými příznaky během 6 měsíců před zařazením;
9. Aktivní nebo předchozí postižení centrálního nervového systému nebo klinicky významné klinické projevy postižení centrálního nervového systému u subjektů s akutní myeloidní leukémií;

10. Pozitivní výsledek virologického testu na některý z následujících případů:

    1. protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV protilátky);
    2. Protilátky proti viru hepatitidy C (HCV protilátka), ti, kteří jsou pozitivní, potřebují test na HCV-RNA, a ti, jejichž hodnoty jsou nižší než spodní hranice detekční hodnoty, mohou být zařazeni;
    3. HBsAg pozitivní; nebo HBcAb pozitivní; pokud je HBcAb pozitivní, je vyžadováno další testování počtu kopií HBV DNA. Mohou být zapsáni ti, kteří jsou pod spodní hranicí detekční hodnoty;
    4. protilátky proti Treponema pallidum (TPPA protilátky);
11. přítomnost plicní fibrózy;
12. Těžká alergická anamnéza nebo alergická konstituce;
13. Subjekt prodělal otevřené zranění nebo velký chirurgický zákrok (s odkazem na operaci úrovně III a operaci úrovně IV) během 2 týdnů před podpisem formuláře informovaného souhlasu, nebo plánuje operaci během studie nebo do 2 týdnů po reinfuzi (kromě chirurgického zákroku v lokální anestezii) ;
14. pro cyklofosfamid kombinovaný s fludarabinem;
15. Kanyly nebo drény jiné než centrální žilní katétry;
16. Těhotné ženy, kojící ženy nebo muži, kteří plánují porodit do 1 roku po léčbě;
17. Jakékoli další okolnosti, které výzkumník považuje za nevhodné pro zahrnutí.