Telisotuzumab Vedotin y Osimertinib para el Tratamiento del Cáncer de Pulmón de Células no Pequeñas Progresivo e Incurable

Criterios de inclusión:

• Pacientes de sexo masculino o femenino ≥ 18 años de edad, dispuestos y capaces de proporcionar consentimiento informado
• Cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) confirmado citológica o histológicamente, incurable, con una mutación activadora y sensibilizadora de EGFR (por ejemplo, se excluyen las mutaciones de inserción en el exón 20). La inclusión de pacientes con mutaciones distintas a la deleción del exón 19 y la mutación puntual L858R requiere literatura que respalde la sensibilidad al osimertinib. Se permiten las mutaciones T790M y las mutaciones identificadas de EGFR que se sabe confieren resistencia al osimertinib (por ejemplo, C797S).
• Histología predominantemente adenocarcinoma. (Se excluyen las histologías de células pequeñas o predominantemente de células escamosas o sarcomatoides/pleomórficas).
• Progresión bajo tratamiento con osimertinib. El osimertinib debe haber estado incluido en la última terapia sistémica previa a la inscripción en el ensayo y el paciente debe considerarse apropiado para la continuación de osimertinib a 80 mg diarios según el investigador tratante.
• A partir de una muestra tumoral obtenida tras la progresión con osimertinib o dentro de los 4 meses previos al inicio del estudio (siempre que la muestra se obtuviera después de iniciar el osimertinib), los sujetos deben tener CPCNP con sobreexpresión de c-MET evaluada por un laboratorio certificado por las Enmiendas para la Mejora de Laboratorios (CLIA) utilizando el ensayo VENTANA MET (SP44) RxDx, con expresión intermedia o alta, definida como ≥ 25% y < 50% (intermedia) o ≥ 50% (alta). Si los resultados locales no están disponibles, se puede realizar una prueba centralizada.
• Enfermedad medible, según RECIST 1.1
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1
• Capaz de tragar el medicamento de estudio oral, sin intolerancia conocida a los fármacos de estudio o excipientes, y capaz de cumplir con los requisitos del estudio
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1.5 × 10^9/L
• Plaquetas ≥ 100 × 10^9/L
• Hemoglobina ≥ 9 g/dL

• Creatinina sérica ≤ 1.5 veces el límite superior de lo normal (LSN) O aclaramiento de creatinina medido o calculado* ≥ 50 mL/min (también se puede utilizar la tasa de filtración glomerular [TFG] en lugar de la creatinina o el aclaramiento de creatinina [CrCl])

  • El aclaramiento de creatinina se puede calcular utilizando una recolección de orina de 24 horas, mediante la fórmula de Cockcroft-Gault o la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) según la ecuación de TFG de la Modificación de la Dieta en la Enfermedad Renal (MDRD).
• Bilirrubina total sérica ≤ 1.5 × LSN O bilirrubina directa ≤ LSN
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT]) y alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico pirúvica sérica [SGPT]) ≤ 2.5 × LSN O ≤ 5 × LSN para participantes con metástasis hepáticas
• Albúmina ≥ 3.0 g/dL

• Las participantes femeninas con potencial de gestación deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa. Si la prueba de orina es positiva o no se puede confirmar como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero. La prueba de suero debe ser negativa para embarazo para que la participante sea elegible. Las participantes femeninas deben aceptar utilizar un método anticonceptivo altamente efectivo desde el inicio del cribado hasta 7 meses después de la última dosis de telisotuzumab vedotin, o no tener potencial de gestación. El no tener potencial de gestación se define de la siguiente manera (por razones distintas a las médicas):

  • ≥ 45 años de edad y sin menstruación durante > 2 años, en ausencia de condiciones que puedan provocar amenorrea (por ejemplo, postquimioterapia),
  • Las participantes que han estado amenorreicas durante < 2 años sin antecedentes de histerectomía y ooforectomía deben tener un valor de hormona folículo estimulante en el rango posmenopáusico en la evaluación de cribado, o
  • Esterilización quirúrgica (post-histerectomía, post-ooforectomía bilateral o post-ligadura de trompas)
• Los pacientes masculinos que mantengan relaciones sexuales con una pareja femenina con potencial de gestación o una pareja embarazada o en período de lactancia deben aceptar utilizar anticoncepción de barrera (condón masculino) durante el período de tratamiento hasta 4 meses después de la última dosis de telisotuzumab vedotin
• Los participantes masculinos y femeninos deben aceptar no donar esperma u óvulos, respectivamente, a partir del primer tratamiento con el fármaco de estudio. Los hombres no deben donar esperma durante la terapia del ensayo y durante 4 meses después de recibir la última dosis del medicamento de estudio, y las mujeres no deben donar óvulos durante el tratamiento del ensayo y durante 7 meses después de recibir la última dosis del medicamento de estudio

Criterios de exclusión:

• Inscripción concurrente en otro estudio clínico, a menos que esté inscrito solo en el período de seguimiento o en un estudio observacional
• Tratamiento previo con un conjugado anticuerpo-fármaco dirigido a c-MET con una toxina de microtúbulos (como monometilauristatina E [MMAE]). Son aceptables los anticuerpos MET previos sin toxina, los conjugados anticuerpo-fármaco (ADC) MET previos con una toxina no microtúbulo y la terapia previa con inhibidores de la tirosina quinasa (ITK) de MET.
• Cualquier quimioterapia, inmunoterapia, terapia biológica, terapia hormonal o terapia sistémica experimental para el tratamiento del cáncer en las 3 semanas previas o dentro de las 5 vidas medias del medicamento, lo que sea más corto. El uso concurrente de hormonas para afecciones no relacionadas con el cáncer (por ejemplo, insulina para la diabetes y terapia de reemplazo hormonal) es aceptable.
• Radiación torácica de ≥ 30 gray (Gy) dentro de los 6 meses previos. Otra radiación dentro de las 2 semanas previas, con la excepción: La radiación estereotáctica o paliativa para metástasis óseas es aceptable sin período de lavado, siempre que no se haya incluido parénquima pulmonar en el campo de radiación.
• Metástasis cerebrales progresivas o sintomáticas. Se permiten las metástasis cerebrales que han sido irradiadas, son asintomáticas y con una dosis estable o decreciente de esteroides. Se excluye la enfermedad leptomeníngea.

• No se ha recuperado (la recuperación se define como grado ≤ 1 según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos [CTCAE v 5.0] del Instituto Nacional del Cáncer [NCI]) de las toxicidades agudas de la terapia previa, excepto la alopecia relacionada con el tratamiento o las anomalías de laboratorio que de otro modo cumplan los requisitos de inclusión establecidos en el criterio de inclusión. Otras toxicidades de grado 2 o menos que no constituyan un riesgo de seguridad según el criterio del investigador son aceptables.

  • Los sujetos con deficiencias hormonales causadas por terapia anticancerosa previa que sean asintomáticos y con una dosis estable de hormona de reemplazo son elegibles para el estudio.
• El sujeto no debe tener antecedentes de enfermedad pulmonar idiopática, enfermedad pulmonar idiopática inducida por fármacos, fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizativa (por ejemplo, bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos, neumonitis por radiación, neumonitis idiopática, o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de cribado.
• Procedimientos quirúrgicos mayores o traumatismos graves dentro de las 4 semanas previas al día 1 del ciclo 1, o planes de procedimientos quirúrgicos mayores dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis (según lo determine el investigador). Los procedimientos locales menores (excluyendo la cateterización venosa central y la implantación de puerto) no requieren un período de lavado.
• El paciente tiene cualquier infección en curso o activa que requiera el uso de agentes antimicrobianos parenterales. Los pacientes con antecedentes de VIH con carga viral indetectable y un recuento de CD4 superior a 200 son elegibles. Los pacientes con antecedentes de hepatitis B o hepatitis C, con carga viral indetectable y pruebas de función hepática (PFH) que cumplan los criterios del estudio son elegibles.
• Antecedentes de otro cáncer dentro de los 2 años previos al inicio del estudio, con la excepción de cánceres completamente tratados que probablemente no afecten la evaluación de la seguridad o eficacia del tratamiento del estudio, incluidos cánceres de mama en etapa temprana, próstata, vejiga, piel no melanoma, tiroides, cuello uterino o endometrio. Además, los sujetos no deben estar recibiendo ninguna terapia anticancerosa en curso, incluida terapia de mantenimiento, antes de la aleatorización. Se permite la terapia hormonal siempre que el participante cumpla de otro modo los criterios del ensayo.
• Los participantes no deben considerarse un riesgo médico deficiente debido a un trastorno médico grave no controlado, una enfermedad sistémica no maligna o una infección activa no controlada. Los ejemplos incluyen, entre otros, arritmia ventricular no controlada, infarto de miocardio dentro de los 6 meses previos, accidente cerebrovascular dentro de los 6 meses previos, anomalías electrocardiográficas (ECG) clínicamente significativas, cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QT o riesgo de eventos arrítmicos como anomalías electrolíticas, trastorno convulsivo mayor no controlado, compresión medular inestable, síndrome de la vena cava superior, enfermedad hepática clínicamente significativa, incluyendo hepatitis, abuso actual de alcohol o cirrosis, edema o linfedema de grado ≥ 2, ascitis o derrame pleural de grado ≥ 2, neuropatía de grado ≥ 2, trastorno corneal de grado ≥ 2 evaluado por un examen oftálmico basal, o cualquier trastorno psiquiátrico que impida obtener el consentimiento informado.
• Paciente no dispuesto o incapaz de cumplir con el protocolo
• Cualquier condición que, en opinión del investigador o investigador patrocinador, interfiera con la evaluación del producto en investigación o la interpretación de la seguridad del sujeto o los resultados del estudio