Telisotuzumab Vedotin e Osimertinib per il Trattamento del Carcinoma Polmonare Non a Piccole Cellule Progressivo e Incurabile

Criteri di inclusione:

• Pazienti di sesso maschile o femminile ≥ 18 anni di età, disposti e in grado di fornire il consenso informato
• Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) confermato citologicamente o istologicamente, incurabile, con una mutazione EGFR attivante e sensibilizzante (ad esempio, le mutazioni di inserzione dell'esone 20 sono escluse).
  L'arruolamento di pazienti con mutazioni diverse dalla delezione dell'esone 19 e dalla mutazione puntiforme L858R richiede letteratura che supporti la sensibilità all'osimertinib.
  Sono ammesse mutazioni T790M e mutazioni EGFR identificate note per conferire resistenza all'osimertinib (ad esempio C797S)
• Istologia prevalentemente adenocarcinoma.
  (Sono escluse le istologie a piccole cellule o prevalentemente a cellule squamose o sarcomatoidi/pleiomorfiche)
• Progressione durante trattamento con osimertinib.
  L'osimertinib deve essere stato incluso nell'ultima terapia sistemica prima dell'arruolamento nello studio e il paziente deve essere considerato idoneo per la continuazione dell'osimertinib a 80 mg al giorno secondo il medico curante
• Da un campione tumorale ottenuto dopo progressione durante trattamento con osimertinib o entro 4 mesi dall'ingresso nello studio (purché il campione sia stato ottenuto dopo l'inizio dell'osimertinib), i soggetti devono avere NSCLC con sovraespressione di c-MET, valutata da un laboratorio certificato CLIA utilizzando il test VENTANA MET (SP44) RxDx, con espressione intermedia o alta, definita come ≥ 25% e < 50% (intermedia) o ≥ 50% (alta).
  Se i risultati locali non sono disponibili, può essere eseguito il test centrale
• Malattia misurabile, secondo RECIST 1.1
• Performance status Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• In grado di deglutire il farmaco orale dello studio, senza note intolleranze ai farmaci o agli eccipienti dello studio, e in grado di rispettare i requisiti dello studio
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L
• Piastrine ≥ 100 × 10^9/L
• Emoglobina ≥ 9 g/dL

• Creatinina sierica ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN) OPPURE clearance della creatinina misurata o calcolata* ≥ 50 mL/min (si può utilizzare anche il tasso di filtrazione glomerulare [GFR] al posto della creatinina o della clearance della creatinina [CrCl])

  • La clearance della creatinina può essere calcolata utilizzando una raccolta di urine delle 24 ore, la formula di Cockcroft-Gault o il tasso di filtrazione glomerulare stimato (eGFR) secondo l'equazione GFR MDRD (Modification of Diet in Renal Disease)
• Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 × ULN OPPURE bilirubina diretta ≤ ULN
• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi glutammico-ossalacetica sierica [SGOT]) e alanina aminotransferasi (ALT) (transaminasi glutammico-piruvica sierica [SGPT]) ≤ 2,5 × ULN OPPURE ≤ 5 × ULN per partecipanti con metastasi epatiche
• Albumina ≥ 3,0 g/dL

• Le partecipanti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza urinario o sierico negativo.
  Se il test urinario è positivo o non può essere confermato negativo, sarà richiesto un test di gravidanza sierico.
  Il test sierico deve essere negativo per gravidanza affinché la partecipante sia idonea.
  Le partecipanti di sesso femminile devono acconsentire a utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace dall'inizio dello screening fino a 7 mesi dopo l'ultima dose di telisotuzumab vedotin, oppure essere non in età fertile.
  La non fertilità è definita come segue (per motivi diversi da quelli medici):

  • ≥ 45 anni di età e senza mestruazioni da > 2 anni, in assenza di condizioni che potrebbero portare ad amenorrea (ad esempio, post chemioterapia),
  • Partecipanti che sono state amenorroiche per < 2 anni senza storia di isterectomia e ovariectomia devono avere un valore dell'ormone follicolo-stimolante nel range postmenopausale alla valutazione di screening, oppure
  • Sterilizzazione chirurgica (post-isterectomia, post-ovariectomia bilaterale o post-legatura delle tube)
• I pazienti di sesso maschile che hanno rapporti sessuali con una partner di sesso femminile in età fertile o una partner in gravidanza o allattamento devono acconsentire a utilizzare la contraccezione di barriera (preservativo maschile) per tutta la durata del periodo di trattamento fino a 4 mesi dopo l'ultima dose di telisotuzumab vedotin
• I partecipanti di sesso maschile e femminile devono acconsentire a non donare spermatozoi o ovuli, rispettivamente, a partire dal primo trattamento con il farmaco dello studio. Gli uomini non devono donare spermatozoi durante la terapia dello studio e per 4 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose del farmaco dello studio e le donne non devono donare ovuli durante il trattamento dello studio e per 7 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose del farmaco dello studio

Criteri di esclusione:

• Arruolamento contemporaneo in un altro studio clinico, a meno che non sia arruolato solo nel periodo di follow-up o in uno studio osservazionale
• Precedente trattamento con coniugato anticorpo-farmaco mirato a c-MET con una tossina microtubulare (come monometilauristatina E [MMAE]).
  Sono accettabili precedenti anticorpi MET senza tossina, precedenti coniugati anticorpo-farmaco (ADC) MET con tossina non microtubulare e precedenti terapie con inibitori della tirosin-chinasi (TKI) MET
• Qualsiasi chemioterapia, immunoterapia, terapia biologica, terapia ormonale o terapia sistemica sperimentale per il trattamento del cancro nelle 3 settimane precedenti o entro 5 emivite del farmaco, a seconda di quale sia più breve.
  L'uso concomitante di ormoni per condizioni non correlate al cancro (ad esempio, insulina per il diabete e terapia ormonale sostitutiva) è accettabile
• Radioterapia toracica di ≥ 30 gray (Gy) entro 6 mesi.
  Altre radioterapie entro 2 settimane, con eccezione: la radioterapia stereotassica o palliativa per metastasi ossee è accettabile senza periodo di washout, purché il parenchima polmonare non sia stato incluso nel campo di radiazione
• Metastasi cerebrali progressive o sintomatiche.
  Sono ammesse metastasi cerebrali che sono state irradiate, sono asintomatiche e in trattamento con una dose stabile o decrescente di steroidi.
  La malattia leptomeningea è esclusa

• Non si è ripreso (il recupero è definito come grado ≤ 1 secondo i criteri di terminologia comune per eventi avversi del National Cancer Institute [CTCAE v 5.0]) dalle tossicità acute della terapia precedente, tranne l'alopecia correlata al trattamento o le anomalie di laboratorio che altrimenti soddisfano i requisiti di inclusione indicati nei criteri di inclusione.
  Sono accettabili altre tossicità di grado 2 o inferiore che non costituiscono un rischio per la sicurezza secondo il giudizio dello sperimentatore.

  • Sono idonei per lo studio i soggetti con carenze ormonali causate da precedenti terapie antitumorali che sono asintomatici e in trattamento con una dose stabile di ormoni sostitutivi
• Il soggetto non deve avere una storia di malattia polmonare idiopatica, malattia polmonare idiopatica indotta da farmaci, fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzativa (ad esempio, bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci, polmonite da radiazioni, polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva alla TC toracica di screening
• Procedure chirurgiche maggiori o traumi gravi entro 4 settimane prima del ciclo (C) 1 giorno (D) 1, o pianificazione di procedure chirurgiche maggiori entro 4 settimane dopo la prima dose (secondo lo sperimentatore).
  Le procedure locali minori (esclusa la cateterizzazione venosa centrale e l'impianto di port) non richiedono un periodo di washout
• Il paziente ha un'infezione in corso o attiva che richiede l'uso di agenti antimicrobici parenterali.
  I pazienti con storia di HIV con carica virale non rilevabile e conta CD4 superiore a 200 sono idonei.
  I pazienti con storia di epatite B o epatite C, carica virale non rilevabile e test di funzionalità epatica (LFT) che soddisfano i criteri per lo studio sono idonei
• Storia di un altro tumore entro 2 anni dall'inizio dello studio, con l'eccezione di tumori completamente trattati che è improbabile influenzino la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del trattamento dello studio, inclusi tumori al seno in stadio iniziale, alla prostata, alla vescica, cutanei non melanomatosi, alla tiroide, alla cervice o all'endometrio.
  Inoltre, i soggetti non devono ricevere alcuna terapia antitumorale in corso, inclusa la terapia di mantenimento, prima della randomizzazione.
  La terapia ormonale è consentita purché il partecipante soddisfi altrimenti i criteri dello studio
• I partecipanti non devono essere considerati a rischio medico elevato a causa di un disturbo medico grave e non controllato, una malattia sistemica non maligna o un'infezione attiva e non controllata.
  Esempi includono, ma non sono limitati a: aritmia ventricolare non controllata, infarto del miocardio entro 6 mesi, ictus entro 6 mesi, anomalie elettrocardiografiche (ECG) clinicamente significative, qualsiasi fattore che aumenti il rischio di prolungamento del QTc o il rischio di eventi aritmici come anomalie elettrolitiche, disturbo convulsivo maggiore non controllato, compressione midollare instabile, sindrome della vena cava superiore, malattia epatica clinicamente significativa, inclusa epatite, abuso attuale di alcol o cirrosi, edema o linfedema di grado ≥ 2, ascite o versamento pleurico di grado ≥ 2, neuropatia di grado ≥ 2, disturbo corneale di grado ≥ 2 valutato da un esame oftalmologico basale, o qualsiasi disturbo psichiatrico che impedisca di ottenere il consenso informato
• Paziente non disposto o non in grado di rispettare il protocollo
• Qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore o dello sperimentatore-sponsor, interferirebbe con la valutazione del prodotto in studio o l'interpretazione della sicurezza del soggetto o dei risultati dello studio