Telisotuzumab Vedotin e Osimertinib para o Tratamento de Cancro do Pulmão de Células Não Pequenas Progressivo e Incurável

Critérios de Inclusão:

• Homem ou mulher com idade ≥ 18 anos e disposto e capaz de fornecer consentimento informado
• Cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC) confirmado citológica ou histologicamente, que é incurável com uma mutação ativadora e sensibilizadora do EGFR (por exemplo, mutações de inserção do exão 20 são excluídas). A inscrição de doentes com mutações diferentes da deleção do exão 19 e da mutação pontual L858R requer literatura que suporte a sensibilidade ao osimertinib. São permitidas mutações T790M e mutações identificadas do EGFR que se sabe conferirem resistência ao osimertinib (por exemplo, C797S)
• Histologia predominantemente adenocarcinoma. (Histologias de células pequenas ou predominantemente de células escamosas ou histologias sarcomatóides/pleiomórficas são excluídas.)
• Progressão sob osimertinib. O osimertinib deve ter sido incluído na última terapia sistémica antes da inscrição no ensaio e o doente deve ser considerado apropriado para a continuação do osimertinib a 80 mg diários de acordo com o investigador tratante
• De uma amostra tumoral obtida após progressão sob osimertinib ou dentro de 4 meses após a entrada no estudo (desde que a amostra tenha sido obtida após o início do osimertinib), os sujeitos devem ter NSCLC com sobreexpressão de c-MET avaliada por um laboratório certificado pelas Certified Laboratory Improvement Amendments (CLIA) utilizando o ensaio VENTANA MET (SP44) RxDx, com expressão intermédia ou alta, definida como ≥ 25% e < 50% (intermédia) ou ≥ 50% (alta). Se os resultados locais não estiverem disponíveis, pode ser realizado teste central
• Doença mensurável, de acordo com RECIST 1.1
• Estado de desempenho Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1
• Capaz de engolir o medicamento oral do estudo, sem intolerância conhecida aos medicamentos do estudo ou excipientes, e capaz de cumprir os requisitos do estudo
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L
• Plaquetas ≥ 100 × 10^9/L
• Hemoglobina ≥ 9 g/dL

• Creatinina sérica ≤ 1,5 X limite superior do normal (ULN) OU clearance de creatinina medido ou calculado* ≥ 50 mL/min (a taxa de filtração glomerular [TFG] também pode ser usada em vez da creatinina ou clearance de creatinina [CrCl])

  • O clearance de creatinina pode ser calculado usando uma recolha de urina de 24 horas, pela fórmula de Cockcroft-Gault ou taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) de acordo com a equação de TFG do Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)
• Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 X ULN OU bilirrubina direta ≤ ULN
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico oxaloacética sérica [SGOT]) e alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutâmico pirúvica sérica [SGPT]) ≤ 2,5 X ULN OU ≤ 5 X ULN para participantes com metástases hepáticas
• Albumina ≥ 3,0 g/dL

• Participantes do sexo feminino com potencial de engravidar devem ter um teste de gravidez na urina ou soro negativo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez no soro. O teste de soro deve ser negativo para gravidez para que a participante seja elegível. As participantes do sexo feminino devem concordar em usar um método de contraceção altamente eficaz desde o início do rastreio até 7 meses após a última dose do telisotuzumab vedotin, ou ser de não potencial de engravidar. Não potencial de engravidar é definido da seguinte forma (por outras razões que não médicas):

  • ≥ 45 anos de idade e não teve menstruação por > 2 anos, na ausência de condições que possam levar a amenorreia (por exemplo, pós-quimioterapia),
  • Participantes que estiveram amenorreicas por < 2 anos sem histórico de histerectomia e ooforectomia devem ter um valor de hormona folículo-estimulante na faixa pós-menopausa na avaliação de rastreio, ou
  • Esterilização cirúrgica (Pós-histerectomia, pós-ooforectomia bilateral, ou pós-ligadura tubária)
• Doentes do sexo masculino que tenham relações sexuais com uma parceira do sexo feminino com potencial de engravidar ou uma parceira grávida ou a amamentar devem concordar em usar contraceção de barreira (preservativo masculino) durante o período de tratamento até 4 meses após a última dose de telisotuzumab vedotin
• Participantes do sexo masculino e feminino devem concordar em não doar espermatozoides ou óvulos, respetivamente, a partir do primeiro tratamento com o medicamento do estudo. Os homens não devem doar espermatozoides durante a terapia do ensaio e durante 4 meses após receber a última dose do medicamento do estudo, e as mulheres não devem doar óvulos durante o tratamento do ensaio e durante 7 meses após receber a última dose do medicamento do estudo

Critérios de Exclusão:

• Inscrição simultânea noutro estudo clínico, a menos que inscrito apenas no período de seguimento ou num estudo observacional
• Terapêutica dirigida prévia a c-MET com conjugado de anticorpo e fármaco com toxina de microtúbulos (como monometilauristatina E [MMAE]). Anticorpo MET prévio sem toxina, conjugado de anticorpo e fármaco (ADC) MET prévio com não-microtúbulos, e terapia prévia com inibidor de tirosina quinase (TKI) MET são aceitáveis
• Qualquer quimioterapia, imunoterapia, terapia biológica, terapia hormonal ou terapia sistémica experimental para tratamento do cancro nas 3 semanas anteriores ou dentro de 5 meias-vidas da medicação, o que for mais curto. Uso simultâneo de hormonas para condições não relacionadas com cancro (por exemplo, insulina para diabetes e terapia de substituição hormonal) é aceitável
• Radiação torácica de ≥ 30 gray (Gy) dentro de 6 meses. Outra radiação dentro de 2 semanas com exceção: Radiação estereotáxica, paliativa para metástases ósseas é aceitável sem período de washout, desde que o parênquima pulmonar não tenha sido incluído no campo de radiação
• Metástases cerebrais progressivas ou sintomáticas. São permitidas metástases cerebrais que foram irradiadas, são assintomáticas e em dose estável ou decrescente de esteroides. Doença leptomeníngea é excluída

• Não recuperou (recuperação é definida como grau ≤ 1 dos National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE v 5.0]) das toxicidades agudas da terapia anterior, exceto alopecia relacionada com o tratamento ou anormalidades laboratoriais que de outra forma cumpram os requisitos de inclusão declarados no critério de inclusão. Outras toxicidades de grau 2 ou menos que não constituam um risco de segurança com base no julgamento do investigador são aceitáveis.

  • Sujeitos com deficiências hormonais causadas por terapia anticancro prévia que são assintomáticos e em dose estável de hormona de substituição são elegíveis para o estudo
• O sujeito não deve ter histórico de doença pulmonar idiopática, doença pulmonar idiopática induzida por fármacos, fibrose pulmonar idiopática, pneumonia organizativa (por exemplo, bronquiolite obliterante), pneumonite induzida por fármacos, pneumonite por radiação, pneumonite idiopática, ou evidência de pneumonite ativa na tomografia computadorizada (TC) torácica de rastreio
• Procedimentos cirúrgicos maiores ou trauma grave dentro de 4 semanas antes do ciclo (C) 1 dia (D) 1, ou planos para procedimentos cirúrgicos maiores dentro de 4 semanas após a primeira dose (conforme determinado pelo investigador). Procedimentos locais menores (excluindo cateterização venosa central e implantação de porta) não requerem período de washout
• O doente tem qualquer infeção em curso ou ativa que requeira o uso de agentes antimicrobianos parenterais. Doente com histórico de VIH com carga viral indetetável e contagem de CD4 superior a 200 é elegível. Doentes com histórico de hepatite B ou hepatite C, carga viral indetetável, e testes de função hepática (TFH) que cumpram os critérios para o estudo são elegíveis
• Histórico de outro cancro dentro de 2 anos do início do estudo, com exceção de cancros totalmente tratados improváveis de afetar a avaliação da segurança ou eficácia do tratamento do estudo, incluindo cancro da mama em estágio inicial, próstata, bexiga, pele não melanoma, tiroide, colo do útero ou endométrio. Adicionalmente, os sujeitos não devem estar a receber qualquer terapia anticancro em curso, incluindo terapia de manutenção, antes da randomização. Terapia hormonal é permitida desde que o participante cumpra de outra forma os critérios do ensaio
• Os participantes não devem ser considerados um risco médico elevado devido a um distúrbio médico grave e não controlado, doença sistémica não maligna ou infeção ativa e não controlada. Exemplos incluem, mas não se limitam a arritmia ventricular não controlada, enfarte do miocárdio dentro de 6 meses, acidente vascular cerebral dentro de 6 meses, anormalidades eletrocardiográficas (ECG) clinicamente significativas, quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do QTc ou risco de eventos arrítmicos, como anormalidades eletrolíticas, distúrbio convulsivo maior não controlado, compressão medular instável, síndrome da veia cava superior, doença hepática clinicamente significativa, incluindo hepatite, abuso atual de álcool ou cirrose, edema ou linfedema de grau ≥ 2, ascite ou derrame pleural de grau ≥ 2, neuropatia de grau ≥ 2, distúrbio da córnea de grau ≥ 2 avaliado por exame oftalmológico de base, ou qualquer distúrbio psiquiátrico que impeça a obtenção de consentimento informado
• Doente não disposto ou incapaz de cumprir o protocolo
• Qualquer condição que, na opinião do investigador ou investigador-patrocinador, interfira com a avaliação do produto investigacional ou interpretação da segurança do sujeito ou resultados do estudo