Telisotuzumab Vedotin a Osimertinib pro léčbu progresivního, neléčitelného nemalobuněčného karcinomu plic

Kritéria pro zařazení:

• Muž nebo žena ve věku ≥ 18 let, kteří jsou ochotni a schopni poskytnout informovaný souhlas
• Cytologicky nebo histologicky potvrzený nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC), který je nevyléčitelný a s aktivující a senzitivní mutací EGFR (např. insercí v exonu 20 jsou vyloučeny). Zařazení pacientů s mutacemi jinými než delece exonu 19 a bodová mutace L858R vyžaduje literární podporu citlivosti na osimertinib. Mutace T790M a identifikované mutace EGFR, u kterých je známo, že způsobují rezistenci na osimertinib (např. C797S), jsou povoleny.
• Převážně adenokarcinomová histologie. (Malobuněčný nebo převážně dlaždicobuněčný nebo sarkomatózní/pleiomorfní histologické typy jsou vyloučeny.)
• Progrese na osimertinibu. Osimertinib musel být součástí poslední systémové terapie před zařazením do studie a pacient musí být podle posuzujícího lékaře vhodný pro pokračování v léčbě osimertinibem v dávce 80 mg denně.
• Z nádorového vzorku získaného po progresi na osimertinibu nebo do 4 měsíců od vstupu do studie (pokud byl vzorek získán po zahájení léčby osimertinibem) musí mít subjekty NSCLC s přebytkem c-MET, stanoveným certifikovanou laboratoří CLIA pomocí testu VENTANA MET (SP44) RxDx, s intermediální nebo vysokou expresí, definovanou jako ≥ 25 % a < 50 % (intermediální) nebo ≥ 50 % (vysoká). Pokud nejsou k dispozici lokální výsledky, může být provedeno centrální testování.
• Měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1
• Výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Schopnost polykat perorální studijní lék, absence známé intolerance na studijní léky nebo pomocné látky a schopnost dodržovat požadavky studie
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/l
• Destičky ≥ 100 × 10^9/l
• Hemoglobin ≥ 9 g/dl

• Sérový kreatinin ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN) NEBO změřená nebo vypočtená* clearance kreatininu ≥ 50 ml/min (může být použita i glomerulární filtrace [GFR] místo kreatininu nebo clearance kreatininu [CrCl])

  • Clearance kreatininu může být vypočtena pomocí 24hodinového sběru moči, vzorcem Cockcroft-Gault nebo odhadnuté glomerulární filtrace (eGFR) podle rovnice MDRD GFR
• Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 × ULN NEBO přímý bilirubin ≤ ULN
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxaloacetát-transamináza [SGOT]) a alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamát-pyruvát-transamináza [SGPT]) ≤ 2,5 × ULN NEBO ≤ 5 × ULN u účastníků s jaterními metastázami
• Albumin ≥ 3,0 g/dl

• Ženské účastnice s reprodukčním potenciálem musí mít negativní těhotenský test v moči nebo v séru. Pokud je test v moči pozitivní nebo nelze potvrdit negativitu, bude vyžadován těhotenský test v séru. Sérový test musí být negativní, aby byla účastnice způsobilá. Ženské účastnice musí souhlasit s použitím vysoce účinné metody antikoncepce od začátku screeningu do 7 měsíců po poslední dávce telisotuzumabu vedotinu, nebo nesmí mít reprodukční potenciál. Reprodukční neschopnost je definována následovně (z jiných než lékařských důvodů):

  • ≥ 45 let věku a bez menstruace > 2 roky, při absenci stavů, které by mohly vést k amenorei (např. po chemoterapii),
  • Účastnice s amenoreou < 2 roky bez anamnézy hysterektomie a ooforektomie musí mít hodnotu folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí při screeningovém vyšetření, NEBO
  • Chirurgická sterilizace (po hysterektomii, po bilaterální ooforektomii nebo po tubární ligaci)
• Mužští pacienti, kteří mají pohlavní styk s ženskou partnerkou s reprodukčním potenciálem nebo s těhotnou či kojící partnerkou, musí souhlasit s použitím bariérové antikoncepce (mužský kondom) po dobu léčby až do 4 měsíců po poslední dávce telisotuzumabu vedotinu
• Mužské a ženské účastnice se musí zavázat, že nebudou darovat spermie nebo vajíčka, a to od prvního podání studijního léku; muži nesmí darovat spermie během léčby ve studii a po dobu 4 měsíců po poslední dávce studijního léku a ženy nesmí darovat vajíčka během léčby ve studii a po dobu 7 měsíců po poslední dávce studijního léku

Kritéria pro vyloučení:

• Současné zařazení do jiné klinické studie, pokud není zařazen pouze do sledovacího období nebo observační studie
• Předchozí cílená léčba c-MET protilátkovým konjugátem s mikrotubulárním toxinem (např. monomethylauristatin E [MMAE]). Předchozí léčba MET protilátkou bez toxinu, předchozí léčba MET protilátkovým konjugátem (ADC) s nemikrotubulárním toxinem a předchozí léčba MET TKI jsou přijatelné.
• Jakákoli chemoterapie, imunoterapie, biologická léčba, hormonální terapie nebo experimentální systémová léčba pro léčbu rakoviny v předchozích 3 týdnech nebo do 5 poločasů léčiva, podle toho, co je kratší. Současné užívání hormonů z důvodů nesouvisejících s rakovinou (např. inzulin pro diabetes a hormonální substituční terapie) je přijatelné.
• Hrudní ozáření ≥ 30 Gy (gray) v průběhu 6 měsíců. Jiné ozáření do 2 týdnů s výjimkou: Stereotaktické, paliativní ozáření kostních metastáz je přijatelné bez vyprázdnění, pokud nebyla do ozářeného pole zahrnuta plicní parenchyma.
• Progresivní nebo symptomatické mozkové metastázy. Mozkové metastázy, které byly ozářeny, jsou asymptomatické a na stabilní nebo snižující se dávce steroidů, jsou povoleny. Leptomeningeální onemocnění je vyloučeno.

• Nedostatečné zotavení (zotavení je definováno jako stupeň ≤ 1 podle NCI CTCAE v 5.0) z akutních toxicit předchozí léčby, s výjimkou léčbou indukované alopecie nebo laboratorních abnormalit, které jinak splňují kritéria pro zařazení uvedená v kritériu pro zařazení. Jiné toxicity stupně 2 nebo nižší, které podle posouzení lékaře nepředstavují bezpečnostní riziko, jsou přijatelné.

  • Subjekty s hormonálními deficity způsobenými předchozí protinádorovou léčbou, které jsou asymptomatické a na stabilní dávce substituční hormonální terapie, jsou způsobilé pro studii
• Subjekt nesmí mít anamnézu idiopatického plicního onemocnění, léčbou indukovaného idiopatického plicního onemocnění, idiopatické plicní fibrózy, organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), léčbou indukované pneumonitidy, radiační pneumonitidy, idiopatické pneumonitidy nebo důkazy aktivní pneumonitidy na screeningovém CT hrudníku
• Významné chirurgické výkony nebo vážná trauma do 4 týdnů před cyklem (C) 1 dnem (D) 1, nebo plánované významné chirurgické výkony do 4 týdnů po první dávce (podle posouzení lékaře). Místní drobné výkony (s výjimkou centrální venózní katetrizace a implantace portu) nevyžadují vyprázdnění.
• Pacient má jakoukoli probíhající nebo aktivní infekci vyžadující použití parenterálních antimikrobiálních látek. Pacienti s anamnézou HIV s nedetekovatelnou virovou zátěží a CD4 počtem nad 200 jsou způsobilí. Pacienti s anamnézou hepatitidy B nebo hepatitidy C, s nedetekovatelnou virovou zátěží a jaterními testy (LFT), které splňují kritéria pro studii, jsou způsobilí.
• Anamnéza jiného karcinomu do 2 let od zahájení studie, s výjimkou plně léčených karcinomů, které pravděpodobně neovlivní posouzení bezpečnosti nebo účinnosti studijní léčby, včetně časných stadií karcinomu prsu, prostaty, močového měchýře, nemelanomového karcinomu kůže, štítné žlázy, děložního čípku nebo endometria. Dále subjekty nesmí před randomizací dostávat žádnou probíhající protinádorovou léčbu, včetně udržovací terapie. Hormonální terapie je povolena za předpokladu, že účastník jinak splňuje kritéria studie.
• Účastníci nesmí být považováni za špatné lékařské riziko z důvodu závažné, nekontrolované lékařské poruchy, nenádorového systémového onemocnění nebo aktivní, nekontrolované infekce. Příklady zahrnují, ale nejsou omezeny na nekontrolovanou komorovou arytmii, infarkt myokardu do 6 měsíců, cévní mozkovou příhodu do 6 měsíců, klinicky významné abnormality EKG, jakékoli faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc nebo riziko arytmických příhod, jako jsou poruchy elektrolytů, nekontrolovaná závažná epilepsie, nestabilní komprese míchy, syndrom horní duté žíly, klinicky významné onemocnění jater včetně hepatitidy, současné zneužívání alkoholu nebo cirhózy, edém nebo lymfedém stupně ≥ 2, ascites nebo pleurální výpotek stupně ≥ 2, neuropatie stupně ≥ 2, porucha rohovky stupně ≥ 2 zjištěná vstupním oftalmologickým vyšetřením, nebo jakákoli psychiatrická porucha, která znemožňuje získání informovaného souhlasu.
• Pacient není ochoten nebo schopen dodržovat protokol
• Jakýkoli stav, který podle názoru lékaře nebo hlavního zkoušejícího by narušil hodnocení zkoumaného přípravku nebo interpretaci bezpečnosti subjektu nebo výsledků studie