Telisotuzumab Vedotin i Osimertinib w leczeniu postępującego, nieuleczalnego niedrobnokomórkowego raka płuca

Kryteria włączenia:

• Mężczyźni lub kobiety w wieku ≥ 18 lat, którzy są gotowi i zdolni do wyrażenia świadomej zgody
• Cytologicznie lub histologicznie potwierdzony niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC), który jest nieuleczalny z aktywującą i uwrażliwiającą mutacją EGFR (np. mutacje insercji w eksonie 20 są wykluczone). Rekrutacja pacjentów z mutacjami innymi niż delecja w eksonie 19 i punktowa mutacja L858R wymaga literatury potwierdzającej wrażliwość na osimertynib. Mutacje T790M i zidentyfikowane mutacje EGFR, o których wiadomo, że powodują oporność na osimertynib (np. C797S) są dozwolone
• Przeważnie histologia gruczolakoraka. (Histologia drobnokomórkowa lub przeważnie płaskonabłonkowa lub histologia mięsakowata/plejomorficzna są wykluczone.)
• Postęp choroby podczas leczenia osimertynibem. Osimertynib musiał być włączony do ostatniej terapii systemowej przed rejestracją do badania, a pacjent musi być uznany za odpowiedniego do kontynuacji osimertynibu w dawce 80 mg dziennie według oceny badacza prowadzącego
• Z próbki guza pobranej po progresji na osimertynibie lub w ciągu 4 miesięcy od rozpoczęcia badania (o ile próbka została pobrana po rozpoczęciu leczenia osimertynibem), u pacjentów musi być stwierdzone nadekspresja c-MET w NSCLC, oceniana przez laboratorium certyfikowane zgodnie z CLIA przy użyciu testu VENTANA MET (SP44) RxDx, z ekspresją pośrednią lub wysoką, zdefiniowaną jako ≥ 25% i < 50% (pośrednia) lub ≥ 50% (wysoka). Jeśli lokalne wyniki są niedostępne, można przeprowadzić badanie centralne
• Mierzalna choroba, zgodnie z RECIST 1.1
• Stan sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Zdolność do połknięcia doustnego leku badawczego, brak znanej nietolerancji leków badawczych lub substancji pomocniczych oraz zdolność do przestrzegania wymagań badania
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L
• Płytki krwi ≥ 100 × 10^9/L
• Hemoglobina ≥ 9 g/dL

• Kreatynina w surowicy ≤ 1,5 × górnej granicy normy (ULN) LUB zmierzony lub obliczony* klirens kreatyniny ≥ 50 mL/min (wskaźnik filtracji kłębuszkowej [GFR] również może być użyty zamiast kreatyniny lub klirensu kreatyniny [CrCl])

  • Klirens kreatyniny może być obliczony przy użyciu 24-godzinnej zbiórki moczu, wzoru Cockcrofta-Gaulta lub szacowanego wskaźnika filtracji kłębuszkowej (eGFR) według równania MDRD GFR
• Całkowita bilirubina w surowicy ≤ 1,5 × ULN LUB bilirubina bezpośrednia ≤ ULN
• Asparaginianowa aminotransferaza (AST) (glutaminian szczawiooctowy transaminaza w surowicy [SGOT]) i alaninowa aminotransferaza (ALT) (glutaminian pirogronowy transaminaza w surowicy [SGPT]) ≤ 2,5 × ULN LUB ≤ 5 × ULN dla uczestników z przerzutami do wątroby
• Albumina ≥ 3,0 g/dL

• Uczestniczki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny test ciążowy z moczu lub surowicy. Jeśli test z moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić jego negatywności, wymagany będzie test ciążowy z surowicy. Test z surowicy musi być ujemny, aby uczestniczka mogła być zakwalifikowana. Uczestniczki muszą zgodzić się na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji od początku badań przesiewowych do 7 miesięcy po ostatniej dawce telisotuzumabu vedotyny lub być w wieku niereprodukcyjnym. Wiek niereprodukcyjny definiuje się następująco (z przyczyn innych niż medyczne):

  • ≥ 45 lat i brak miesiączki przez > 2 lata, przy braku stanów, które mogłyby prowadzić do braku miesiączki (np. po chemioterapii),
  • Uczestniczki, które są amenorrhoeiczne przez < 2 lata bez wywiadu histerektomii i owariektomii, muszą mieć wartość hormonu folikulotropowego w zakresie pomenopauzalnym podczas oceny przesiewowej, lub
  • Sterylizacja chirurgiczna (po histerektomii, po obustronnej owariektomii lub po podwiązaniu jajowodów)
• Mężczyźni współżyjący z partnerką w wieku rozrodczym lub z partnerką ciężarną lub karmiącą piersią muszą zgodzić się na stosowanie antykoncepcji barierowej (prezerwatywa męska) przez cały okres leczenia do 4 miesięcy po ostatniej dawce telisotuzumabu vedotyny
• Uczestnicy płci męskiej i żeńskiej muszą zgodzić się nie oddawać odpowiednio nasienia lub komórek jajowych, począwszy od pierwszego podania leku badawczego. Mężczyźni nie mogą oddawać nasienia podczas terapii w badaniu i przez 4 miesiące po otrzymaniu ostatniej dawki leku badawczego, a kobiety nie mogą oddawać komórek jajowych podczas leczenia w badaniu i przez 7 miesięcy po otrzymaniu ostatniej dawki leku badawczego

Kryteria wyłączenia:

• Równoczesna rejestracja w innym badaniu klinicznym, chyba że uczestnik jest zarejestrowany tylko w okresie obserwacyjnym lub w badaniu obserwacyjnym
• Wcześniejsze leczenie skierowane przeciwko c-MET za pomocą koniugatu przeciwciała z lekiem z toksyną mikrotubulową (taką jak monometylowa auristatyna E [MMAE]). Wcześniejsze leczenie przeciwciałem MET bez toksyny, wcześniejszy koniugat przeciwciała z lekiem (ADC) z nie-mikrotubulowym składnikiem oraz wcześniejsza terapia inhibitorem kinazy tyrozynowej MET są dopuszczalne
• Jakakolwiek chemioterapia, immunoterapia, terapia biologiczna, hormonalna lub eksperymentalna terapia systemowa w leczeniu raka w ciągu ostatnich 3 tygodni lub w ciągu 5 okresów półtrwania leku, w zależności od tego, co jest krótsze. Równoczesne stosowanie hormonów w stanach niezwiązanych z rakiem (np. insulina w cukrzycy i hormonalna terapia zastępcza) jest dopuszczalne
• Napromienianie klatki piersiowej dawką ≥ 30 Gy w ciągu 6 miesięcy. Inne napromienianie w ciągu 2 tygodni, z wyjątkiem: stereotaktycznego, paliatywnego napromieniania przerzutów do kości jest dopuszczalne bez okresu karencji, o ile miąższ płucny nie był objęty polem napromieniania
• Postępujące lub objawowe przerzuty do mózgu. Przerzuty do mózgu, które były napromieniane, są bezobjawowe i przy stabilnej lub zmniejszającej się dawce steroidów, są dozwolone. Choroba opon miękkich jest wykluczona

• Nie doszło do wyzdrowienia (wyzdrowienie definiuje się jako stopień ≤ 1 według National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE v 5.0]) z ostrych toksyczności poprzedniej terapii, z wyjątkiem łysienia związanego z leczeniem lub nieprawidłowości laboratoryjnych spełniających wymagania włączenia określone w kryteriach włączenia. Inne toksyczności stopnia 2 lub niższego, które nie stanowią zagrożenia bezpieczeństwa według oceny badacza, są dopuszczalne.

  • Uczestnicy z niedoborami hormonalnymi spowodowanymi wcześniejszą terapią przeciwnowotworową, którzy są bezobjawowi i przy stabilnej dawce hormonów zastępczych, są uprawnieni do badania
• Uczestnik nie może mieć w wywiadzie idiopatycznej choroby płuc, idiopatycznej choroby płuc wywołanej lekami, idiopatycznego włóknienia płuc, organizującego się zapalenia płuc (np. zarostowe zapalenie oskrzelików), zapalenia płuc wywołanego lekami, popromiennego zapalenia płuc, idiopatycznego zapalenia płuc lub dowodów aktywnego zapalenia płuc w badaniu przesiewowym TK klatki piersiowej
• Duże zabiegi chirurgiczne lub poważny uraz w ciągu 4 tygodni przed cyklem (C) 1 dniem (D) 1 lub planowane duże zabiegi chirurgiczne w ciągu 4 tygodni po pierwszej dawce (według oceny badacza). Drobne zabiegi lokalne (z wyłączeniem cewnikowania żyły centralnej i implantacji portu) nie wymagają okresu karencji
• Pacjent ma jakąkolwiek trwającą lub aktywną infekcję wymagającą stosowania pozajelitowych środków przeciwdrobnoustrojowych. Pacjenci z wywiadem zakażenia HIV z niewykrywalnym mianem wirusa i liczbą CD4 powyżej 200 są uprawnieni. Pacjenci z wywiadem wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, niewykrywalnym mianem wirusa i wynikami badań czynności wątroby (LFT) spełniającymi kryteria badania, są uprawnieni
• W wywiadzie inny nowotwór w ciągu 2 lat od rozpoczęcia badania, z wyjątkiem całkowicie wyleczonych nowotworów, które prawdopodobnie nie wpłyną na ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności leczenia badawczego, w tym wczesnego raka piersi, prostaty, pęcherza moczowego, nienabłonkowego raka skóry, tarczycy, szyjki macicy lub trzonu macicy. Dodatkowo, uczestnicy nie mogą otrzymywać żadnej trwającej terapii przeciwnowotworowej, w tym terapii podtrzymującej, przed randomizacją. Terapia hormonalna jest dozwolona, pod warunkiem że uczestnik spełnia pozostałe kryteria badania
• Uczestnicy nie mogą być uznawani za wysokie ryzyko medyczne z powodu poważnego, niekontrolowanego zaburzenia medycznego, nienowotworowej choroby układowej lub aktywnej, niekontrolowanej infekcji. Przykłady obejmują, ale nie ograniczają się do: niekontrolowanej arytmii komorowej, zawału mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy, udaru w ciągu 6 miesięcy, klinicznie istotnych nieprawidłowości w elektrokardiogramie (EKG), wszelkich czynników zwiększających ryzyko wydłużenia odstępu QTc lub ryzyko zdarzeń arytmicznych, takich jak zaburzenia elektrolitowe, niekontrolowane poważne zaburzenia napadowe, niestabilna kompresja rdzenia kręgowego, zespół żyły głównej górnej, klinicznie istotna choroba wątroby, w tym zapalenie wątroby, aktualne nadużywanie alkoholu lub marskość wątroby, obrzęk lub obrzęk limfatyczny stopnia ≥ 2, wodobrzusze lub wysięk opłucnowy stopnia ≥ 2, neuropatia stopnia ≥ 2, zaburzenie rogówki stopnia ≥ 2 ocenione w badaniu okulistycznym wyjściowym lub jakiekolwiek zaburzenie psychiczne uniemożliwiające uzyskanie świadomej zgody
• Pacjent niechętny lub niezdolny do przestrzegania protokołu
• Jakikolwiek stan, który, według opinii badacza lub badacza-sponsora, zakłóciłby ocenę produktu badawczego lub interpretację bezpieczeństwa uczestnika lub wyników badania