Telisotuzumab Vedotin und Osimertinib zur Behandlung von progressivem, unheilbarem, nicht-kleinzelligem Lungenkrebs

Einschlusskriterien:

• Männlich oder weiblich ≥ 18 Jahre alt und bereit und in der Lage, eine informierte Einwilligung zu erteilen
• Zytologisch oder histologisch bestätigter nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC), der mit einer aktivierenden und sensibilisierenden EGFR-Mutation unheilbar ist (z. B. sind Exon-20-Insertionsmutationen ausgeschlossen). Die Aufnahme von Patienten mit anderen Mutationen als der Exon-19-Deletion und der L858R-Punktmutation erfordert Literatur, die die Empfindlichkeit gegenüber Osimertinib belegt. T790M-Mutationen und identifizierte EGFR-Mutationen, von denen bekannt ist, dass sie eine Resistenz gegen Osimertinib verleihen (z. B. C797S), sind erlaubt
• Überwiegend Adenokarzinom-Histologie. (Kleinzellige oder überwiegend Plattenepithelkarzinome oder sarkomatoide/pleiomorphe Histologien sind ausgeschlossen.)
• Fortschreiten unter Osimertinib. Osimertinib muss in der letzten systemischen Therapie vor der Studienteilnahme enthalten gewesen sein, und der Patient muss nach Einschätzung des behandelnden Prüfers für eine Fortsetzung von Osimertinib mit 80 mg täglich geeignet sein
• Aus einer Tumorprobe, die nach dem Fortschreiten unter Osimertinib oder innerhalb von 4 Monaten nach Studieneintritt gewonnen wurde (sofern die Probe nach Beginn von Osimertinib entnommen wurde), müssen die Probanden einen c-MET-überexprimierenden NSCLC aufweisen, der von einem CLIA-zertifizierten Labor mit dem VENTANA MET (SP44) RxDx-Assay bewertet wird, mit intermediärer oder hoher Expression, definiert als entweder ≥ 25 % und < 50 % (intermediär) oder ≥ 50 % (hoch). Wenn lokale Ergebnisse nicht verfügbar sind, kann eine zentrale Testung durchgeführt werden
• Messbare Erkrankung gemäß RECIST 1.1
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance-Status von 0-1
• In der Lage, das orale Studienmedikament zu schlucken, keine bekannte Unverträglichkeit der Studienmedikamente oder Hilfsstoffe und in der Lage, die Studienanforderungen einzuhalten
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L
• Thrombozyten ≥ 100 × 10^9/L
• Hämoglobin ≥ 9 g/dL

• Serumkreatinin ≤ 1,5 × obere Grenze des Normbereichs (ULN) ODER gemessene oder berechnete* Kreatinin-Clearance ≥ 50 mL/min (die glomeruläre Filtrationsrate [GFR] kann ebenfalls anstelle von Kreatinin oder Kreatinin-Clearance [CrCl] verwendet werden)

  • Die Kreatinin-Clearance kann anhand einer 24-Stunden-Urinsammlung, nach der Cockcroft-Gault-Formel oder der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) gemäß der Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)-GFR-Gleichung berechnet werden
• Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 × ULN ODER direktes Bilirubin ≤ ULN
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT]) und Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) ≤ 2,5 × ULN ODER ≤ 5 × ULN für Teilnehmer mit Lebermetastasen
• Albumin ≥ 3,0 g/dL

• Weibliche Teilnehmerinnen mit Kinderwunschpotenzial müssen einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest haben. Ist der Urintest positiv oder kann nicht als negativ bestätigt werden, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich. Der Serumtest muss für die Teilnahmebereitschaft negativ auf Schwangerschaft sein. Weibliche Teilnehmerinnen müssen sich bereit erklären, von Beginn des Screenings bis 7 Monate nach der letzten Dosis von Telisotuzumab Vedotin eine hochwirksame Verhütungsmethode zu verwenden oder kein Kinderwunschpotenzial zu haben. Kein Kinderwunschpotenzial ist wie folgt definiert (aus anderen als medizinischen Gründen):

  • ≥ 45 Jahre alt und seit > 2 Jahren keine Menstruation, in Abwesenheit von Zuständen, die zu Amenorrhoe führen könnten (z. B. nach Chemotherapie),
  • Teilnehmerinnen, die seit < 2 Jahren amenorrhoisch sind, ohne Anamnese einer Hysterektomie und Oophorektomie, müssen bei der Screening-Untersuchung einen follikelstimulierenden Hormonwert im postmenopausalen Bereich aufweisen, oder
  • Chirurgische Sterilisation (post-Hysterektomie, post-bilaterale Oophorektomie oder post-Tubenligatur)
• Männliche Patienten, die Sex mit einer weiblichen Partnerin mit Kinderwunschpotenzial oder einer schwangeren oder stillenden Partnerin haben, müssen sich bereit erklären, während der Behandlungsdauer bis 4 Monate nach der letzten Dosis von Telisotuzumab Vedotin Barrierenverhütung (Kondom) zu verwenden
• Männliche und weibliche Teilnehmer müssen sich bereit erklären, ab der ersten Studienmedikamentenbehandlung keine Spermien bzw. Eizellen zu spenden. Männer dürfen während der Studientherapie und für 4 Monate nach Erhalt der letzten Dosis des Studienmedikaments keine Spermien spenden, und Frauen dürfen während der Studientherapie und für 7 Monate nach Erhalt der letzten Dosis des Studienmedikaments keine Eizellen spenden

Ausschlusskriterien:

• Gleichzeitige Teilnahme an einer anderen klinischen Studie, es sei denn, nur in der Nachbeobachtungsphase oder einer Beobachtungsstudie
• Vorherige c-MET-zielgerichtete Antikörper-Wirkstoff-Konjugate mit einem Mikrotubuli-Toxin (wie Monomethylauristatin E [MMAE]). Vorherige MET-Antikörper ohne Toxin, vorherige MET-Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADC) mit einem Nicht-Mikrotubuli und vorherige MET-TKI-Therapie sind akzeptabel
• Jede Chemotherapie, Immuntherapie, biologische Therapie, Hormontherapie oder experimentelle systemische Therapie zur Krebsbehandlung in den vorangegangenen 3 Wochen oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Medikaments, je nachdem, was kürzer ist. Gleichzeitige Anwendung von Hormonen für nicht krebsbedingte Erkrankungen (z. B. Insulin bei Diabetes und Hormonersatztherapie) ist akzeptabel
• Thoraxbestrahlung von ≥ 30 Gray (Gy) innerhalb von 6 Monaten. Andere Bestrahlungen innerhalb von 2 Wochen mit Ausnahme: Stereotaktische, palliative Bestrahlung von Knochenmetastasen ist ohne Auswaschzeit akzeptabel, solange kein Lungengewebe im Bestrahlungsfeld enthalten war
• Fortschreitende oder symptomatische Hirnmetastasen. Hirnmetastasen, die bestrahlt wurden, asymptomatisch sind und unter stabiler oder abnehmender Steroiddosis stehen, sind erlaubt. Leptomeningeale Erkrankung ist ausgeschlossen

• Hat sich nicht erholt (Erholung ist definiert als National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE v 5.0] Grad ≤ 1) von den akuten Toxizitäten der vorherigen Therapie, außer behandlungsbedingtem Haarausfall oder Laboranomalien, die ansonsten die in den Einschlusskriterien genannten Anforderungen erfüllen. Andere Grad-2- oder geringere Toxizitäten, die nach Einschätzung des Prüfers kein Sicherheitsrisiko darstellen, sind akzeptabel.

  • Probanden mit Hormonmängeln aufgrund vorheriger Antikrebstherapie, die asymptomatisch sind und eine stabile Ersatzhormondosis erhalten, sind für die Studie geeignet
• Der Proband darf keine Vorgeschichte von idiopathischer Lungenerkrankung, medikamenteninduzierter idiopathischer Lungenerkrankung, idiopathischer Lungenfibrose, organisierender Pneumonie (z. B. Bronchiolitis obliterans), medikamenteninduzierter Pneumonitis, Strahlenpneumonitis, idiopathischer Pneumonitis oder Anzeichen einer aktiven Pneumonitis im Screening-Brust-CT haben
• Größere chirurgische Eingriffe oder schweres Trauma innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus (C) 1 Tag (D) 1 oder geplante größere chirurgische Eingriffe innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis (nach Einschätzung des Prüfers). Kleinere lokale Eingriffe (außer zentralvenöser Katheterisierung und Port-Implantation) erfordern keine Auswaschzeit
• Der Patient hat eine laufende oder aktive Infektion, die die Anwendung parenteraler antimikrobieller Mittel erfordert. Patienten mit HIV-Vorgeschichte, einer nicht nachweisbaren Viruslast und einer CD4-Zahl über 200 sind berechtigt. Patienten mit Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Vorgeschichte, einer nicht nachweisbaren Viruslast und Leberfunktionstests (LFT), die die Studienkriterien erfüllen, sind berechtigt
• Vorgeschichte einer anderen Krebserkrankung innerhalb von 2 Jahren nach Studienbeginn, mit Ausnahme vollständig behandelter Krebserkrankungen, die die Bewertung der Sicherheit oder Wirksamkeit der Studienbehandlung wahrscheinlich nicht beeinflussen, einschließlich frühem Brust-, Prostata-, Blasen-, nicht-melanomatösem Haut-, Schilddrüsen-, Gebärmutterhals- oder Gebärmutterschleimhautkrebs. Darüber hinaus dürfen die Probanden vor der Randomisierung keine laufende Antikrebstherapie, einschließlich Erhaltungstherapie, erhalten. Hormontherapie ist erlaubt, sofern der Teilnehmer ansonsten die Studienkriterien erfüllt
• Teilnehmer dürfen aufgrund einer schweren, unkontrollierten medizinischen Störung, nicht-malignen systemischen Erkrankung oder aktiven, unkontrollierten Infektion nicht als schlechtes medizinisches Risiko angesehen werden. Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmie, Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten, Schlaganfall innerhalb von 6 Monaten, klinisch signifikante Elektrokardiogramm (EKG)-Anomalien, alle Faktoren, die das Risiko einer QT-Verlängerung oder arrhythmischer Ereignisse erhöhen, wie Elektrolytanomalien, unkontrollierte schwere Anfallsstörung, instabile Rückenmarkskompression, Vena-cava-superior-Syndrom, klinisch signifikante Lebererkrankung, einschließlich Hepatitis, aktueller Alkoholmissbrauch oder Zirrhose, Grad ≥ 2 Ödem oder Lymphödem, Grad ≥ 2 Aszites oder Pleuraerguss, Grad ≥ 2 Neuropathie, Grad ≥ 2 Hornhautstörung, bewertet durch eine Basis-Ophthalmologie-Untersuchung, oder jede psychiatrische Störung, die die Erlangung einer informierten Einwilligung verhindert
• Patient ist nicht bereit oder in der Lage, das Protokoll einzuhalten
• Jeglicher Zustand, der nach Meinung des Prüfers oder Sponsor-Prüfers die Bewertung des Prüfpräparats oder die Interpretation der Patientensicherheit oder Studienergebnisse beeinträchtigen würde