Eri integraasi-inhibiittoriin perustuvien hoito-ohjelmien vaikutus immuuniaktivaatioon HIV-potilaiden keskuudessa (INTATTI) (INTATTI)

JOHDANTO JA TAUSTA Antiretroviraalinen yhdistelmähoito (cART) säätelee HIV-1-plasmaviruskuormaa useimmilla potilailla, mikä johtaa sairastuvuuden ja kuolleisuuden vähenemiseen [Egger M, BMJ 1997; Detels R, JAMA 1998].

Huolimatta tehokkaasta hoidosta jatkuva matalatasoinen viruksen replikaatio ja immuuniaktivaatio ovat edelleen tärkeä terapeuttinen haaste. Immuuniaktivaatio liittyy taudin nopeampaan etenemiseen ja vähemmän tehokkaaseen CD4+-solujen palautumiseen CART:n aikana [Hunt PW, J Infect Dis 2003; Lederman MM, J Infect Dis 2011], kun taas plasman tulehduksen biomarkkerit on yhdistetty kuolleisuusriskiin ja ei-AIDS-määritteleviin tapahtumiin, kuten sydän- ja verisuonisairauksiin ja ei-AIDS-määritteleviin syöpiin [Kuller LH, PLoS Med. 2008; Ipp H, Clin Chim Acta. 2013].

Mahdollinen yhteys HIV:hen liittyvän tulehduksen ja taudin etenemisen ja kuolleisuuden välillä osoitettiin ensimmäistä kertaa satunnaistetussa kliinisessä tutkimuksessa jatkuvasta vs. ajoittaisesta antiretroviraalista hoitoa (The Strategies for Management of Antiretroviral Therapy -tutkimus – SMART-tutkimus) [Neuhaus J, J Infect Dis 2010]. Tässä tutkimuksessa HIV-tartunnan saaneet henkilöt satunnaistettiin saamaan jatkuvaa antiretroviraalista hoitoa (ART) tai CD4-T-solumäärään perustuvaa ART-hoitoa. Toiseen haaraan satunnaistetuilla koehenkilöillä oli suurempi sairastuvuuden ja kuolleisuuden riski. ART-keskeytys johti tulehdukseen ja hyytymiseen liittyvien biomarkkereiden nopeaan lisääntymiseen, jotka liittyivät lisääntyneeseen kuoleman, AIDSin ja sydän- ja verisuonitautien (CVD) riskiin.

Lisätutkimukset ovat vahvistaneet, että HIV-tartunnan saaneilla yksilöillä on kohonnut tulehdus- ja soluaktivaatiomarkkereiden taso ja ART:n aiheuttama viruksen replikaation suppressio vähenee, mutta ei normalisoi näitä markkereita [Regidor DL, AIDS 2011; Widney DP, J Interferon Cytokine Res 2005; Kaplan RC, J Acquir Immune Deficiency Syndr 2012].

Liukoiset biomarkkerit ovat kätevä tapa arvioida immuuniaktivaatiota ja tulehdusta HIV-tartunnan saaneilla potilailla, jotka saavat CART-hoitoa. Interleukiini-6 (IL-6) on tulehduksen biomarkkeri, ja sen havaittiin liittyvän kaikista syistä kuolleisuuteen ja sydän- ja verisuonisairauksiin SMART-tutkimuksessa [Neuhaus J, J Infect Dis 2010]. Interferoni-y-indusoituva proteiini-10 (IP-10) ja interferoni-y:n (MIG) indusoima monokiini ovat kaksi kemokiinia, joita eri solut ja kohdelymfosyytit, erityisesti aktivoidut T-solut, tuottavat. Hiljattain tehdyssä tutkimuksessa kohonneet plasman IP-10-tasot HIV-1-infektion primaarivaiheessa ennustivat CD4-solujen määrän aiempaa laskua [Liovat AS, PLOS One 2012; Jiao Y, Viral Immunology 2012; N. Noel, IAS 2013]. Liukoinen CD14 (sCD14) on monosyyttiaktivaation merkkiaine, joka sitoutuu plasmassa oleviin lipopolysakkarideihin. Plasman sCD14-tasot ovat riippumaton HIV-infektoituneiden potilaiden kuolleisuuden ennustaja [D Sandler et al, JID 2011; E Krastinova, J Infect Dis. 2015].

On vain vähän tietoa, joka kuvaa tällä hetkellä suositeltujen antiretroviraalisten hoito-ohjelmien erilaisia ​​vaikutuksia immuuniaktivaatioon ja tulehdukseen HIV-infektion aikana. Niin kauan kuin virussuppressio on HIV-hoidon tavoitteena, tämän kroonisen sairauden hoidossa on erittäin tärkeää valita ART, jolla on vähiten pitkäaikainen toksisuus ja suurin hyöty.

Sen ymmärtäminen, kuinka erilaiset ART-ohjelmat vähentävät kroonista immuuniaktivaatiota ja tulehdusta hoidetuilla HIV-tartunnan saaneilla potilailla, on jatkuva mielenkiintoinen tutkimus.

Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että raltegraviiri (ensimmäinen hyväksytty lääke integraasi-inhibiittoriryhmästä) näyttää vaikuttavan enemmän systeemisen tulehduksen vähentämiseen verrattuna proteaasi-inhibiittori- tai ei-nukleiditranskriptaasi-inhibiittoriryhmiin [Asmuth DM, AIDS 2012; Massanella M, AIDS 2012; Asmuth DM, AIDS 2014], sekä naiiveilla että hoidetuilla virologisesti suppressoituneilla potilailla [Gupta SK, J Acquir Immune Defic Syndr. 2013; Lake JE, HIV Medicine 2014].

On todennäköistä, että integraasi-inhibiittoriluokan lääkkeet voivat vähentää tulehdusta ja immuuniaktivaatiota enemmän kuin muut antiretroviraaliset luokat, koska ne ovat lipidiystävällisempiä ja voivat keskittyä paremmin enterosyytteihin [Martinez E, AIDS 2010] [Patterson KB, AIDS 2013].

Tämän havainnointitutkimuksen tavoitteena on verrata erilaisten INI-pohjaisten hoito-ohjelmien vaikutusta tulehdusmarkkerien (Il-2, IL-6, sTNFR-1, sCD14, sCD163, sICAM, hsRCP, sVCAM, LPS, D-dimeeri) muutoksiin. ) tehokkaan ensilinjan yhdistelmän ensimmäisenä vuonna.

TAVOITTEET Ensisijainen tavoite on arvioida muutoksia tulehdusmarkkereissa (Il-2, IL-6, sTNFR-1, sCD14, sCD163, sICAM, hsRCP, sVCAM, LPS, D-dimeeri) potilailla, jotka saavat ensimmäisen linjan INI- perustuva terapia.

MENETELMÄT Tämä on 48 viikon havainnollinen retrospektiivinen tutkimus, jossa verrataan muutoksia tulehdusmerkkiaineissa naimattomien potilaiden välillä, jotka aloittavat INI-pohjaisen hoito-ohjelman. Osallistujat rekrytoidaan HIV-poliklinikalta.

TUTKIMUKSEN SUUNNITTELU Tutkimuksessa verrataan yleisesti käytettyjen ensilinjan antiretroviraalisten lääkkeiden vaikutusta tulehduksen ja immuuniaktivaation liukoisiin markkereihin. Aiemman ARV-altistuksen, aktiivisen viruksen replikaation ja hoidon vaihtamisen vaikutuksen välttämiseksi analyysi rajoittuu homogeeniseen ryhmään HIV-tartunnan saaneita potilaita, jotka eivät ole saaneet hoitoa ja joilla on nopea ja jatkuva virologinen vaste ja jotka jatkavat alkuperäistä hoito-ohjelmaa 1 vuotta. Tulehduksen biomarkkerien arviointi ei ole osa rutiininomaista analyysiä, joten tutkijat ottavat mukaan potilaita, joiden plasmanäytteitä on säilytetty ennen ART:n aloittamista, 6 kuukautta ja 1 vuoden kuluttua.

Analyysit mukautetaan perusominaisuuksien perusteella, jotka voivat vaikuttaa CART-hoidon valintaan tai biomarkkeritasoihin, kuten ikä, tupakointitila, CD4-solujen määrä, plasman HIV-1-viruskuorma. Potilaat, joilla oli nopea ja jatkuva virologinen vaste (määritelty plasman HIV-1-viruskuormalla (VL) alle 400 kopiota/ml 6 kuukauden kohdalla ja alle 50 kopiota/ml 12 kuukauden kohdalla), joiden arvot eivät olleet yli 1000 kopiota/ml Kuukausi 6 ja kuukausi 12 osallistuvat tähän tutkimukseen, jotta voidaan hallita mahdollisia tulehduksen/aktivaation syitä, jotka johtuvat jatkuvasta plasmaviruksen replikaatiosta.

1) Naiivit potilaat, joilla on dokumentoitu HIV-1-infektio, 18-vuotiaat ja sitä vanhemmat Poissulkemiskriteerit

1. Potilaat, joilla on diagnosoitu sydän- ja verisuonitauti, diabetes, hallitsematon verenpainetauti (systolisen verenpaineen seulonta > 160 mm Hg tai diastolinen paine > 90 mm Hg),
2. muu systeeminen tulehdussairaus (hepatiitti B- tai C-yhteisinfektio sallittu)
3. arvioitu kreatiniinipuhdistuma <70 ml/min;
4. HIV-1 RNA -taso <1000 kopiota/ml,
5. aiempaa ART-käyttöä
6. arvioitu glomerulussuodatusnopeus (eGFR) <70 ml/min Cockcroft-Gault-yhtälön mukaan
7. maksan transaminaasiarvot < 5 kertaa normaalin yläraja
8. absoluuttinen neutrofiilien määrä <1000 neutrofiiliä/mm3
9. verihiutaleiden määrä ≥50 000 verihiutaletta/mm3,
10. hemoglobiinitaso ≥8,5 g/dl,
11. lipidejä alentavien lääkkeiden käyttö
12. elinajanodote ≥1 vuosi ilmoittautumisesta
13. AIDSin määrittelevät sairaudet, jotka on diagnosoitu 30 päivän kuluessa
14. aktiivinen infektio tai pahanlaatuisuus
15. nykyinen alkoholin tai päihteiden käyttö, jonka arvioitiin mahdollisesti häiritsevän tutkimuksen noudattamista Tulehduksen ja immuuniaktivaation markkerit Kylmäsäilytetty plasmanäyte otettiin lähtötilanteessa (ennen ART-aloitusta) ja 6. ja 12. kuukautena hoidon jälkeen alkaen 30 potilaasta, jotka osallistuivat MASTER-tutkimukseen (Management of Standardized). Evaluation of Retroviral HIV Infection) -ryhmä, meneillään oleva tuleva monikeskuskohortti, joka sisältää suurimmat italialaiset kliiniset keskukset, jotka osallistuvat HIV-infektion hoitoon.

Sulatetut näytteet värjätään näille kiertäville tulehdusmarkkereille [korkean herkkyyden C-reaktiivinen proteiini (hsCRP), seerumin interleukiini-6 (IL-6), interleukiini-2 (IL-2), liukoiset tuumorinekroositekijä-a-reseptorit I ja II (sTNFRI ja sTNFRII), endoteelimarkkerit (liukoinen vaskulaaristen solujen adheesiomolekyyli-1), monosyytti/makrofagiaktivaation markkerit [liukoinen CD14 (sCD14), liukoinen CD163 (sCD163)], D-dimeeri.

Tilastollinen analyysi Tämän tutkivan tutkimuksen tavoitteena on arvioida uuden integraasi-inhibiittorin vaikutusta seerumin tulehdusmarkkereiden tasoon.

Kahta NRTI-runkoyhdistelmää (TDF/FTC vs ABC/3TC) ja kolmea kolmatta ainetta (RAL vs. ELV vs DTG) verrataan tekijäsuunnittelussa. Lähtötilanteen ominaisuuksia verrataan hoitoryhmien välillä käyttämällä Wilcoxon- ja chi-neliötestejä hoidon valintaan liittyvien muuttujien tunnistamiseksi. Koska markkeriarvot eivät ole normaalijakaumassa, ne kirjataan e-muunnoksiin analysointia varten. Kunkin markkerin osalta muutokset D0:n, M6:n ja M12:n välillä (keskimääräinen kertamuutos) ilmaistaan ​​niiden suhteen geometrisena keskiarvona log-e-muunnoksen jälkeen. Parillista yhden näytteen t-testiä käytetään tunnistamaan merkittävät erot kunkin markkerin yleisissä muutoksissa. Lineaaristen regressiomallien avulla tutkitaan eri NRTI-runkojen ja erilaisten kolmansien tekijöiden vaikutusta biomarkkerin muutoksiin. Tulokset ilmaistaan ​​arvioituna prosentuaalisena erona tietyllä lääkkeellä havaittujen keskimääräisten kertamuutosten välillä käyttämällä vertailun vertailuryhminä TDF/FTC:tä ja RAL:ia. Perustason komuuttujien ja kunkin biomarkkerin muutosten välisiä suhteita tarkastellaan yksimuuttumattomissa lineaarisissa regressiomalleissa. Näitä yhteismuuttujia ovat sukupuoli, ikä, painoindeksi, tupakointitila, aiemmat AIDS:n määrittelevät tapahtumat ja pre-ART-CD4-solumäärä ja viruskuorma. Perustason komuuttujat, jotka liittyvät vähintään yhden biomarkkerin muutoksiin (p < 0,10) ja yli 50 kopiota/ml M6:n ja M12:n välillä oleviin viruspilkkuihin, säilytetään kaikissa monimuuttujaisissa lineaarisissa regressiomalleissa, jotta voidaan hallita tekijöitä, jotka ovat saattaneet vaikuttaa CART-valintaan. hoitoa tai vaikuttavia biomarkkeritasoja. Ikä ja tupakointitila sisällytetään monimuuttujamalliin, koska näiden muuttujien tiedetään vaikuttavan merkkiainetasoihin. Vuorovaikutustermit NRTI-rungon ja kolmannen aineen välillä testataan kunkin markkerin osalta. Herkkyysanalyysit suoritetaan. Tilastolliset analyysit suoritetaan STATA 12 -ohjelmistolla, ja p-arvoja <0,05 pidettiin tilastollisesti merkittävinä.

Etiikka Tämä tutkimus suoritetaan Helsingin julistuksesta peräisin olevien eettisten periaatteiden mukaisesti ja se on hyvän kliinisen käytännön (GCP) ja sovellettavien säännösten mukainen.

Tutkimus suoritetaan protokollan mukaisesti. Protokolla ja mahdolliset muutokset sekä potilaan tietoinen suostumus saavat eettisen komitean (EC) hyväksynnän/puoltavan lausunnon ennen tutkimuksen aloittamista.

Jokaiselta potilaalta tai hänen laillisesti hyväksyttävältä edustajaltaan on hankittava vapaasti annettu kirjallinen suostumus ennen kliiniseen tutkimukseen osallistumista, mukaan lukien tietoinen suostumus kaikille seulontatoimenpiteille, jotka suoritetaan potilaan kelpoisuuden toteamiseksi tutkimukseen.