Geneettisen sairauden geenien tunnistaminen
Tämä on tutkimus perinnöllisten sairauksien geenien tunnistamiseksi. Tutkimuksessa käytetään molekyylitekniikoita geneettisten sairauksien kartoittamiseen käyttämällä tekniikoita, kuten Affymetrix SNP -siruja. Ihmisgenomiprojektin tuottaman tiedon ja teknisten edistysaskeleiden, kuten mikrosirujen, tehokas yhdistelmä mahdollistaa perinnöllisistä sairauksista vastuussa olevien geenien tunnistamisen entistä mahdollisemmin. Alkaen jopa vaatimattomista vain muutaman yksilön tai jopa yksittäisten yksilöiden sukutauluista, on mahdollista tunnistaa asiaan liittyvät geenit. Ehdotetaan kerättäväksi enintään 20 ml perifeeristä verta ja/tai poskisolunäytteitä koehenkilöiltä ja asiaankuuluvilta perheenjäseniltä. Tällä hetkellä seuraavat häiriöt on hyväksytty tutkittavaksi.
Nykyinen luettelo häiriöistä:
Aarskog-Scottin oireyhtymä, Café-au-Lait-täplät, aivojen paisuvainen epämuodostuma, delXp, del2q, del10p, del11q, del12p, del13q, del14q, del16q, del17q, del18q, del Xp21, koreoatetoosi, synnynnäinen veritulppa Tarsaalinen koalitio ja muut synnynnäiset raajan epämuodostumat, kystinen fibroosin (CF) kaltainen sairaus, Desbuquois-oireyhtymä, roikkuvan silmäluomen oireyhtymä (ptoosi), Fanconi-Bickelin oireyhtymä (FBS), FENIB (perheenkefalopatia, jossa on neuroserpiinin inkluusiokappaleita), FG-oireyhtymä, idiopaattinen yleistynyt epilepsia (IGE), Renpenningin oireyhtymä, ohimenevä vastasyntyneiden diabetes 6q UPD:llä, translokaatio (13;14), translokaatio (3;8), translokaatio (2;18), karakterisoimaton familiaalinen dementia ja X-kytketty henkinen jälkeenjääneisyys (XLMR).
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Yksityiskohtainen kuvaus
On ehdotettu yksilöiden ja/tai perheiden tunnistamista ja värväämistä, joilla on edellä luetellut sairaudet. Kaikilta aikuisilta koehenkilöiltä kerätään 10-20 ml (2-4 teelusikallista) ääreisverta. Lapsilta kerättäisiin pienempiä määriä verta heidän ikänsä/koonsa perusteella. Joissakin tapauksissa poskisoluja kerätään poskipuikolla (Epicentre Biotechnologies) sopivana vaihtoehtona perifeerisen veren keräämiselle. Kaikkia kunkin sukutaulun merkityksellisiä eläviä jäseniä pyydetään osallistumaan maksutta vain tutkimuspohjalta. Genominen DNA uutetaan standardimenetelmillä ja sitä käytetään templaattina polymeraasiketjureaktion (PCR) monistusreaktioissa. Yksilöt genotyypitetään markkereista ja kandidaattigeeni sekvensoidaan.
Käytännössä käytetään kahta lähestymistapaa:
Olosuhteita, jotka voivat tarjota tietoa ehdokasgeeneistä, ovat katsaukset kirjallisuudesta, taudin biologia, biologisten reittien ymmärtäminen, kromosomien uudelleenjärjestelyt, malli-organismien mutantit jne. Kun ehdokasgeenejä on olemassa, ehdotetaan käytettäväksi linkitettyjä mikrosatelliitti- ja/tai yhden nukleotidin polymorfismin (SNP) PCR-alukepareja perheiden DNA:ssa sen määrittämiseksi, esiintyykö sairauden ja markkerien yhteissegregaatiota ja siten yhteyttä sairauden geenin ja aiemmin kartoitetut merkit.
Jos sairaus näyttää olevan yhteydessä ehdokasgeeniin, kaikkia koodaavia eksoneja reunustavia PCR-alukkeita käytetään eksonien ja introni/eksonirajojen monistamiseen, mitä seuraa sekvensointi tautia aiheuttavien mutaatioiden havaitsemiseksi. Saatavilla on web-sivusto, joka mahdollistaa alukkeiden suunnittelun ehdokasgeenieksonien monistamiseksi (http://genome.ucsc.edu/cgi-bin/hgGateway ). Jos erittäin vahva ehdokasgeeni on olemassa, ehdokasgeenin sekvensointi suoritetaan yksittäisille vaikutuksille alttiille näytteille suorittamatta ensin kytkentätutkimusta.
- Kun ilmeisiä ehdokasgeenejä ei ole olemassa ja riittävän kokoinen perhe on kerätty, ehdotetaan käytettäväksi Affymetrix SNP -mikrosiruja ihmisen genomin laajuisen kytkentähaun suorittamiseen. Olemme käyttäneet tätä lähestymistapaa menestyksekkäästi aiemmin (Shrimpton et al 2004) hyödyntäen koko genomin kytkentäanalyysiä Human Mapping 10K Arraylla (Affymetrix Inc., Santa Clara, CA). 10K Array mahdollistaa yli 11 200 kartoitetun SNP:n samanaikaisen genotyypityksen, jotka on sijoitettu koko ihmisen genomiin 210 KB:n välein. Saatavilla on myös Affymetrix 100K- ja 500K-taulukoita. SNP-genotyyppitiedot analysoidaan Varia (Silicon Genetics) ja/tai Merlin-ohjelmistolla. Tietoja käytetään kriittisen alueen määrittämiseen. Jos havaitaan tilastollisesti merkittävää segregaatiota, kriittisellä alueella olevat ehdokasgeenit arvioidaan ja luokitellaan niiden todennäköisyyden mukaan sairausgeeninä. Ehdokasgeenit sekvensoidaan sitten edellä kuvatulla tavalla.
Yhteenveto.
- Tunnista ehdokassairausgeenit linkitystutkimuksista, vahvoista seikoista tai vihjeistä fenotyypin perusteella.
- Sekvensoi ehdokasgeenit sairauksia aiheuttavien mutaatioiden havaitsemiseksi.
- Havaitun vaihtelun arviointi.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
New York
-
Syracuse, New York, Yhdysvallat, 13210
- SUNY Upstate Medical University
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Näytteenottomenetelmä
Tutkimusväestö
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Lääkäreiden tunnistamat potilaat ja heidän perheensä.
Poissulkemiskriteerit:
- Potilaat, joilla on asiaankuulumattomia häiriöitä.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Havaintomallit: Perhepohjainen
- Aikanäkymät: Takautuva
Kohortit ja interventiot
Ryhmä/Kohortti |
|---|
|
1
Tutkittavana olevat potilaat, joilla on geneettinen sairaus.
|
|
2
Sopivat säätimet
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Aikaikkuna |
|---|---|
|
Häiriöstä vastuussa olevan geenin/mutaation tunnistaminen.
Aikaikkuna: 1 vuosi
|
1 vuosi
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Tutkijat
- Päätutkija: Antony E Shrimpton, PhD, State University of New York - Upstate Medical University
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Shrimpton AE, Levinsohn EM, Yozawitz JM, Packard DS Jr, Cady RB, Middleton FA, Persico AM, Hootnick DR. A HOX gene mutation in a family with isolated congenital vertical talus and Charcot-Marie-Tooth disease. Am J Hum Genet. 2004 Jul;75(1):92-6. doi: 10.1086/422015. Epub 2004 May 14.
- Bradshaw CB, Davis RL, Shrimpton AE, Holohan PD, Rea CB, Fieglin D, Kent P, Collins GH. Cognitive deficits associated with a recently reported familial neurodegenerative disease: familial encephalopathy with neuroserpin inclusion bodies. Arch Neurol. 2001 Sep;58(9):1429-34. doi: 10.1001/archneur.58.9.1429.
- Hoo JJ, Shrimpton AE. Distal 3p deletion is not necessarily associated with dysmorphic features or psychomotor delay. Am J Med Genet A. 2008 Feb 15;146A(4):538. doi: 10.1002/ajmg.a.32158. No abstract available.
- Shrimpton AE, Jensen KA, Hoo JJ. Karyotype-phenotype analysis and molecular delineation of a 3p26 deletion/8q24.3 duplication case with a virtually normal phenotype and mild cognitive deficit. Am J Med Genet A. 2006 Feb 15;140(4):388-91. doi: 10.1002/ajmg.a.31066. No abstract available.
- Hoo JJ, Shrimpton AE. Familial hyper- and hypopigmentation with age-related pattern change. Am J Med Genet A. 2005 Jan 15;132A(2):215-8. doi: 10.1002/ajmg.a.30381. No abstract available.
- Shrimpton AE, Braddock BR, Thomson LL, Stein CK, Hoo JJ. Molecular delineation of deletions on 2q37.3 in three cases with an Albright hereditary osteodystrophy-like phenotype. Clin Genet. 2004 Dec;66(6):537-44. doi: 10.1111/j.1399-0004.2004.00363.x.
- Levinsohn EM, Shrimpton AE, Cady RB, Packard DS, Hootnick DR. Congenital vertical talus in four generations of the same family. Skeletal Radiol. 2004 Nov;33(11):649-54. doi: 10.1007/s00256-004-0851-1. Epub 2004 Sep 11.
- Davis RL, Shrimpton AE, Carrell RW, Lomas DA, Gerhard L, Baumann B, Lawrence DA, Yepes M, Kim TS, Ghetti B, Piccardo P, Takao M, Lacbawan F, Muenke M, Sifers RN, Bradshaw CB, Kent PF, Collins GH, Larocca D, Holohan PD. Association between conformational mutations in neuroserpin and onset and severity of dementia. Lancet. 2002 Jun 29;359(9325):2242-7. doi: 10.1016/S0140-6736(02)09293-0. Erratum In: Lancet 2002 Oct 5;360(9339):1102.
- LaDine BJ, Simmons JA, Shrimpton AE, Hoo JJ. Syndrome of short stature, widow's peak, ptosis, posteriorly angulated ears, and joint problems: exclusion of the Aarskog (FGD1) gene as a candidate gene. Am J Med Genet. 2001 Mar 15;99(3):248-51. doi: 10.1002/1096-8628(2001)9999:99993.0.co;2-t.
- Shrimpton AE, Braddock BR, Hoo JJ. Narrowing the map of a gene (MRXS9) for X-linked mental retardation, microcephaly, and variably short stature at Xq12-q21.31. Am J Med Genet. 2000 May 15;92(2):155-6. No abstract available.
- Davis RL, Shrimpton AE, Holohan PD, Bradshaw C, Feiglin D, Collins GH, Sonderegger P, Kinter J, Becker LM, Lacbawan F, Krasnewich D, Muenke M, Lawrence DA, Yerby MS, Shaw CM, Gooptu B, Elliott PR, Finch JT, Carrell RW, Lomas DA. Familial dementia caused by polymerization of mutant neuroserpin. Nature. 1999 Sep 23;401(6751):376-9. doi: 10.1038/43894.
- Shrimpton AE, Daly KM, Hoo JJ. Mapping of a gene (MRXS9) for X-linked mental retardation, microcephaly, and variably short stature to Xq12-q21.31. Am J Med Genet. 1999 May 28;84(3):293-9.
- Davis RL, Holohan PD, Shrimpton AE, Tatum AH, Daucher J, Collins GH, Todd R, Bradshaw C, Kent P, Feiglin D, Rosenbaum A, Yerby MS, Shaw CM, Lacbawan F, Lawrence DA. Familial encephalopathy with neuroserpin inclusion bodies. Am J Pathol. 1999 Dec;155(6):1901-13. doi: 10.1016/S0002-9440(10)65510-1.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvioitu)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Arvioitu)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Mielenterveyshäiriöt
- Keskushermoston sairaudet
- Hermoston sairaudet
- Neurologiset ilmenemismuodot
- Neurokäyttäytymisoireet
- Neurokognitiiviset häiriöt
- Synnynnäiset poikkeavuudet
- Geneettiset sairaudet, X-Linked
- Tuki- ja liikuntaelinten sairaudet
- Heredodegeneratiiviset häiriöt, hermosto
- Neurokehityshäiriöt
- Tuki- ja liikuntaelimistön poikkeavuudet
- Raajojen epämuodostumat, synnynnäiset
- Jalkojen epämuodostumat
- Jalkojen epämuodostumat, hankitut
- Jalkojen epämuodostumat, synnynnäiset
- Alaraajojen epämuodostumat, synnynnäiset
- Talipes
- Epilepsia
- Dementia
- Aivojen sairaudet
- Henkinen vamma
- Geneettiset sairaudet, synnynnäiset
- Lättäjalka
- Henkinen kehitysvammaisuus, X-Linked
Muut tutkimustunnusnumerot
- IRBPHS#4280F
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .